EMBO J：揭示TRP14是细胞内半胱氨酸还原的限速酶，调节蛋白质组半胱氨酸化

在一项新的研究中，来自瑞典卡罗林斯卡医学院等研究机构的研究人员将 TRP14（又称 TXNDC17）酶带到了聚光灯下，发现了它在还原胱氨酸（cystine）形成半胱氨酸（cysteine）过程中的基本作用，其中这一过程是各种生命形式的基本过程。他们发现TRP14是细胞内胱氨酸还原的限速酶，而胱氨酸还原为细胞提供半胱氨酸的关键步骤。相关研究结果近期发表在EMBO Journal期刊上，论文标题为“TRP14 is the rate-limiting enzyme for intracellular cystine reduction and regulates proteome cysteinylation”。

这种称为半胱氨酸的氨基酸不仅是蛋白合成所必需的，也是产生谷胱甘肽所必需的，而谷胱甘肽是一种含硫醇的低分子量分子，在细胞内高浓度存在，可提供还原当量，支持抵御氧化损伤和有毒代谢物偶联。

一种曾经神秘的酶

论文第一作者Pablo Martí-Andrés博士说，“长期以来，TRP14一直没有明确的功能。我们的研究不仅明确了它在半胱氨酸代谢中的作用，还有助于解释它在不同物种间的进化保守性。我相信我们的研究结果为了解细胞如何保持活力并保护自己免受氧化应激的影响开辟了新的道路。”

这项新的研究还发现，当TRP14缺乏时，细胞会切换到转硫化途径（transsulfuration pathway），利用蛋氨酸合成半胱氨酸，突出了一种确保半胱氨酸可用性的适应性机制。

将半胱氨酸代谢与疾病联系起来

这些发现似乎具有广泛的生物医学意义。txndc17基因缺失的小鼠在急性胰腺炎期间表现出对炎症的保护，这表明半胱氨酸代谢与疾病之间存在直接联系。

论文共同通讯作者Elias J Arnér教授评论道，“这可能为治疗与半胱氨酸代谢有关的疾病的新策略奠定了基础。缺乏 TRP14 的小鼠在急性胰腺炎期间观察到的保护作用尤其令人期待，因为它们可能为治疗与炎症有关的疾病提供新的治疗原则。”

一种多物种探究

这些作者的研究方法非常全面，从线虫到人类都有涉及。Arnér教授解释说，“我们使用了遗传学、病理生理学和生物化学方法来分析TRP14 的功能。总的来说，我们在细胞培养物以及线虫和小鼠等整个生物体中的发现非常有启发性。”

图片来自EMBO Journal, 2024, doi:10.1038/s44318-024-00117-1

在秀丽隐杆线虫中，TRP14的缺失会影响其生长和处理细胞应激的能力。在小鼠体内，这些作者评估了这种酶在急性胰腺炎中的作用及其对胰腺蛋白质组的调节作用。在人体细胞中，TRP14 被确定为参与胱氨酸还原的限速酶。这三种动物的研究结果相互支持，使人们对 TRP14 的细胞功能有了更全面的认识。

展望未来

这项新研究具有深远的潜在影响，TRP14 可能成为与半胱氨酸代谢有关的病理生理症状的治疗靶点。下一步的研究工作可能是更好地了解TRP14在细胞死亡途径或药物反应中的作用，特别是在癌症治疗中的作用。

Martí-Andrés博士说，“对我们来说，下一步是探索如何应用我们对TRP14的理解来调节多种癌症药物治疗的结果。我们的目标是将这些知识从工作台带到床边，最终使患者的生活发生真正的改变。”

随着这项研究的继续，临床医生、计算化学家和各种专家之间的合作对于将这些发现转化为临床应用至关重要。Arnér 教授说，“随着研究的深入，我们对各种可能性感到兴奋。调节 TRP14 能否增强不同形式化疗的疗效或对抗耐药性？这就是我们的研究目标。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Pablo Martí-Andrés et al. TRP14 is the rate-limiting enzyme for intracellular cystine reduction and regulates proteome cysteinylation. EMBO Journal, 2024, doi:10.1038/s44318-024-00117-1.