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Science重磅:逆转瘫痪!科学家找到了修复脊髓损伤的关键神经元,并开发出基因疗法

来源:生物世界 2023-10-18 09:29

这两篇论文的共同通讯作者 Grégoire Courtine 及其团队此前通过植入脊髓电刺激电极,成功帮助多名完全瘫痪的脊髓损伤人类患者恢复了独立运动能力。

近日,瑞士洛桑联邦理工学院(EPFL)、加州大学洛杉矶分校(UCLA)和哈佛大学医学院的研究团队在国际顶尖学术期刊 Science 上发表了题为:Recovery of walking after paralysis by regenerating characterized neurons to their natural target region 的研究论文。

该研究找到了参与脊髓自然修复的关键神经元,促进这些神经元的轴突生长并穿越脊髓断裂区,再与其天然投射目标区域的神经元重新建立连接,就能恢复因脊髓受损而导致的运动功能障碍。

更重要的是,基于上述发现,研究团队进一步开发了基因疗法用于治疗完全性脊髓损伤的小鼠,成功地大幅度恢复了小鼠瘫痪后肢的行走能力,这一突破性结果为脊髓损伤修复领域再创里程碑!

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2018年,瑞士洛桑联邦理工学院的 Grégoire Courtine 和加州大学洛杉矶分校的 Michael Sofroniew 合作,证明了神经纤维可以在解剖完整的脊髓损伤中再生,该文章发表在 Nature 期刊【2】,一度引发学界轰动,并成为脊髓损伤研究领域的里程碑事件之一。

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遗憾的是,虽然研究团队亲眼见证了神经元的轴突从脊髓断裂面的一侧延伸到另一侧,两侧神经元成功建立了连接,甚至连神经电信号都部分恢复了,但瘫痪小鼠的运动能力却没有丝毫改善。

这一倒在终点前的“失败”让 Mark Anderson(上述Nature论文的第一作者,Science论文的通讯作者)及其团队意识到,仅仅是简单地让神经元的轴突生长并不足以恢复运动功能,因为新生的轴突无法连接到脊髓断裂面另一侧的正确位置上。

 

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Mark Anderson

 

Mark Anderson的主要研究兴趣在于揭示中枢神经系统(CNS)损伤后再生失败的细胞和分子机制,并利用这些知识来开发细胞类型特异性修复策略,以逆转脊髓损伤(SCI)后的瘫痪。他的最终目标是将这些发现应用到人类身上。

值得一提的是,长期以来,科学家们注意到一个关于脊髓自然修复的有趣现象:人和实验动物在发生脊髓损伤后的头几个月,会出现不同程度的自发性功能恢复,而这种自愈现象与中胸段脊髓的神经元有关。

在这项发表于 Science 的最新研究中,研究团队使用荧光蛋白标记和单细胞核RNA测序(snRNA-seq)技术来鉴定不完全性脊髓损伤后那些参与运动功能修复的神经元亚群。他们发现,在脊髓受损后恢复运动能力的小鼠中,有一类神经元的树突棘形态发生、突触增强程序和肌动蛋白细胞骨架重组的相关基因表达上调,这与脊髓自然修复的基因表达模式一致。

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参与脊髓自然修复的神经元的转录鉴定

研究团队将这类神经元命名为SCVsx2::Hoxa7:Zfhx3→lumbar,以下简称SC神经元。

进一步研究表明,在中胸段脊髓的不同神经元亚群中,SC神经元不仅是脊髓自然恢复过程中转录扰动最大的神经元亚群,而且还表现出相关的解剖学特征,使得来自脊髓上游的神经信号通过脊髓断裂面传递到腰椎脊髓中的运动神经元。

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SC神经元的投射和连接组特征

在吸取了五年前 Nature 研究的失败教训之后,Mark Anderson 等人推测SC神经元在脊髓断裂面的另一侧必然存在天然投射目标区域,只有当其轴突正确地与这片区域连接时,才能真正完成对脊髓损伤的修复,并恢复运动功能。

为了实现SC神经元轴突的长距离和定向再生,研究团队开发了一种基因疗法,使用慢病毒递送来持续提供神经营养因子(GDNF),以类似于发育的方式引导SC神经元轴突在远端的两个节段上广泛再生并与其天然投射目标区域的神经元重新建立连接。

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SC神经元在解剖学上完全性脊髓损伤中再生

研究人员在30只(5组,每组6只)完全性脊髓损伤的、后肢瘫痪的小鼠身上测试了SC神经元再生疗法的疗效。在治疗4周后,有27只(90%)小鼠的后肢运动功能有了实质性的恢复,虽然没有完全恢复到正常小鼠的水平,但与经历了自然修复的不完全脊髓损伤小鼠的运动能力相当。

更简单的说,这些小鼠的瘫痪被逆转了——恢复程度相当于人类从完全不能动弹的轮椅状态恢复到可以拄拐杖行走的程度。

该研究的第一作者 Jordan Squair 博士表示,这些研究结果不仅暴露了必须再生的特定神经元轴突,还揭示了这些轴突必须重新连接到它们的天然投射目标区域,才能真正修复脊髓损伤并恢复运动功能。

 

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SC神经元轴突的正确投射对于完全性脊髓损伤小鼠恢复行走能力是必要的

总而言之,该研究开发了一种针对完全脊髓损伤的基因疗法——通过激活特定神经元(SC神经元)的轴突生长,并引导其与脊髓损伤下游的天然投射目标区域形成突触连接,跨越脊髓断裂面将神经信号传递到运动神经元中,从而大幅度恢复瘫痪小鼠的运动能力。

值得一提的是,这两篇论文的共同通讯作者 Grégoire Courtine 及其团队此前通过植入脊髓电刺激电极,成功帮助多名完全瘫痪的脊髓损伤人类患者恢复了独立运动能力。

为了提高疗效,研究团队计划将基因疗法与脊髓电刺激治疗相结合——基因治疗以再生相关的神经轴突,脊髓电刺激以最大限度地提高这些神经纤维和损伤下游的脊髓产生运动的能力。虽然在这种基因疗法应用于人类之前,仍然必须克服许多障碍,但科学家们已经迈出这一壮举所需的技术的第一步,也是最为关键的一步!

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