JCI：山东大学杨其峰/马婷婷合作揭示FBXW5调控RIGI/MDA5的完整链条

三阴性乳腺癌（TNBC）以侵袭性行为和不良预后为特征，构成严峻的临床挑战。尽管指南推荐化学免疫治疗作为TNBC的标准治疗方案，但由于肿瘤微环境（TME）的免疫学“冷”特性，持久的疗效仍然罕见。

2026年8月25日，山东大学杨其峰、马婷婷共同通讯在Journal of Clinical Investigation在线发表题为“FBXW5 blunts RIGI/MDA5-IFN signaling to drive immunoevasion and chemo-immune resistance in triple-negative breast cancer models”的研究论文。该研究发现FBXW5是驱动TNBC“冷肿瘤”微环境的关键因子。

FBXW5作为SCF E3连接酶，通过K27泛素化修饰RIGI/MDA5并介导其SQSTM1依赖性自噬降解，钝化胞质RNA感应和I型IFN信号，抑制CD8⁺T细胞浸润与活化，从而驱动免疫逃逸和化疗-免疫耐药。靶向FBXW5可重塑免疫微环境，增敏化疗及免疫治疗，为TNBC提供了新靶点和生物标志物。

三阴性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌中一种尤其具有侵袭性的亚型，复发率高且预后差，约占所有乳腺癌病例的15%–20%。由于缺乏可行的治疗靶点，常规化疗长期以来一直是治疗的基石，但内在性和获得性耐药常常限制其疗效，因此需要开发新的治疗模式。

近年来，以抗PD-1/PD-L1（程序性细胞死亡蛋白1/程序性细胞死亡配体1）为代表的免疫检查点阻断（ICB）疗法已显著革新了某些癌症（如肺癌和黑色素瘤）的治疗。然而，ICB单药治疗在TNBC患者中仅获得5%–23%的适度缓解率。临床前证据表明，某些化疗药物（如蒽环类和紫杉类）可通过诱导免疫原性细胞死亡和启动抗肿瘤免疫而充当免疫调节剂，从而为化疗-ICB联合（化学免疫治疗）提供了理论基础。

机理模式图（图源自Journal of Clinical Investigation）

该研究通过整合分析，鉴定了F-box蛋白FBXW5作为一种肿瘤内在的免疫抑制调控因子，其在免疫学“冷”TNBC中表达升高，并与患者生存期差相关。在临床前模型中，小鼠Fbxw5的基因敲低可抑制肿瘤生长、重振CD8⁺ T细胞介导的抗肿瘤免疫，并使TNBC肿瘤对单药和联合化学免疫治疗均增敏。

在机制上，FBXW5在SKP1/CUL1/F-box蛋白（SCF）E3连接酶复合物中发挥作用，与RIGI和MDA5结合，促进其K27连接的多聚泛素化及随后的SQSTM1介导的自噬降解。这一过程削弱了胞质RNA传感和I型干扰素（IFN-I）信号，从而限制了CD8⁺ T细胞的浸润和激活。该研究确立了FBXW5作为“冷”TME的主调控因子，为增强TNBC化学免疫治疗提供了潜在的预测性生物标志物和可行的治疗靶点。

参考消息：https://www.jci.org/articles/view/201573