COVID-19与败血症合并感染：先进检测与诊断技术的影响
来源：生物谷 2022-02-18 16:23
快速诊断对于识别并确诊此类感染、进而尽快确定正确的治疗方案至关重要。但由于COVID-19具有多种不同的临床表现，准确区分具有共同临床特征的合并感染（如败血症）会存在难度，因此，对COVID-19患者的合并感染进行快速检测、准确识别致病病原体以开展有效治疗非常重要。
败血症因机体对感染反应失调，从而导致危及生命和进展迅速的器官功能障碍。败血症与COVID-19具有多种共同的临床表现，包括发热、呼吸困难、心率加快[1]，从而给诊断带来了困难。
罹患SARS-CoV-2合并感染时，因患者可能同时感染SARS-CoV-2病毒以及一种或多种其他病原体，会导致先天性和适应性免疫反应，在某些重症情况下，这些反应可能会变为功能失调，进而导致严重的肺部和全身性病理状态[2]。因重症COVID-19肺炎引起的肺部损伤和免疫反应失调会使这些患者遭遇细菌、真菌或其它病毒继发性感染的风险上升。此外，存在基础性疾病的患者一旦被感染，可能更易引发严重的COVID-19疾病。
快速诊断对于识别并确诊此类感染、进而尽快确定正确的治疗方案至关重要。但由于COVID-19具有多种不同的临床表现，准确区分具有共同临床特征的合并感染（如败血症）会存在难度，因此，对COVID-19患者的合并感染进行快速检测、准确识别致病病原体以开展有效治疗非常重要。
患者诊断与治疗所面临的挑战
当有合并感染的情况下，多种因素会使对患者的诊断与治疗问题复杂化。发生SARS-CoV-2原发感染时，继发感染更容易被忽视和漏诊，尤其是当有症状重叠时。因此，对COVID-19患者进行其它感染性疾病的细致检测至为关键。值得注意的是，危重COVID-19患者在重症监护病房（ICU）中的院内感染风险更高，应进行仔细监测，需要快速做出治疗决定，特别是在面临多重耐药性（MDR）微生物感染的情况下。
虽然报告的COVID-19住院患者发生细菌、真菌及病毒合并感染的几率相对较低[3]，但一旦出现,则可能导致严重疾病且预后较差。例如，有多项研究报告称，在入住ICU的患者中继发性感染的发生率较高[4,5]， 并且，与未发生继发性感染的患者相比，被确诊为继发性感染的患者出院率更低、死亡率更高[6] 。研究人员仍在试图确定这一结果是否是由以下因素导致的：包括较长时间入住ICU、同时服用多种药物（如抗生素、免疫调节剂）、重症COVID-19本身引发的免疫损害效应，或其它因素[7]。
败血症
败血症的高发病率和人们对这种疾病的低认识水平，使其成为全球公共医疗系统的较大负担。长期卧床和持久抗菌治疗相关的恶果不仅会损害患者的健康,而且还会增加医院的成本。使用广谱抗生素治疗是治疗败血症的第一步。虽然这些药物有助于控制感染，如果不能明确微生物的身份并提供针对性抗菌药物，败血症的严重程度可能会迅速增加。
据报道，血流感染约占ICU获得性败血症和败血症性休克病例的20%[8]， 而更多研究表明，住院的重症COVID-19患者，尤其是使用呼吸机的ICU住院患者出现继发性感染的风险更高[9]。大多数入住ICU的SARS-CoV-2感染患者都表现出宿主反应失调，其特征是过度炎症、凝血功能改变，以及导致多器官衰竭（败血症的常见临床特征）的免疫反应失调。
入住ICU的COVID-19患者发生败血症存在两种机制。首先，许多重症COVID-19患者均符合《第三版败血症定义国际共识》（Sepsis-3），它将败血症定义为“当机体对感染的反应损害宿主自身组织时出现的一种危及生命的状况”[10]，因此，SARS-CoV-2病毒感染可能是败血症的最常见病因。其次，可能最容易被忽视的是，与细菌、真菌或其它病毒的合并感染可能会导致血流感染和败血症。
根据一项多中心研究报告，COVID-19重症患者在ICU住院7天后，其ICU血流感染风险高于非COVID-19重症患者，这与COVID-19重症患者使用IL-1或IL-6受体拮抗剂有关[11]。凝固酶阴性葡萄球菌是COVID-19患者ICU血流感染中最常见的微生物。虽然大多数病例的感染源不明，但导管和肺部途径是最常见的已知来源。
临床上需要更好地理解这三者之间的关系：由SARS-CoV-2引起失调或介导、并导致败血症的分子机制，可能导致院内获得性细菌或真菌败血症的COVID-19患者合并感染的危险因素，COVID-19相关败血症对发病率和死亡率的影响。
据报道，败血症性休克致死的患者中，使用不当抗菌药物的约占90%，而使用适当抗生素的患者死亡率则降低了五倍[12]。如果将其转换到现行COVID-19背景下，临床医生可以通过对罹患败血症的COVID-19患者迅速提供靶向抗菌治疗，从而显著改善治疗效果。
近年来，革兰氏阴性和革兰氏阳性病原菌中多重耐药性的威胁在全球范围内不断增加，影响了院内获得性和社区获得性感染。COVID-19的流行对抗菌素管理造成了风险，这是由于尽管未发现细菌感染，许多因严重疾病住院的患者都接受了抗生素作为经验性治疗。加上ICU住院患者发生严重继发性感染和败血症的风险更高，导致抗菌素耐药性(AMR)病原体的加速出现。
识别并诊断合并感染
在败血症病例中，正确且及时的临床决策取决于能否快速、准确地识别出败血症病例中的致病病原体。尽管培养法仍然是“黄金标准”，但分子分析正越来越多地被用作更快捷的替代方法。应用于阳性血培养（PBC）的多重PCR检测已被证明可以缩短优化抗生素方案（当鉴定出致病菌时，就可以相应增加、减少、甚至停止抗生素治疗）的时间，但未减少死亡率和住院时间[13]。
但这种方法受制于PCR探针的数量，还需要专业知识以及微生物学家与临床医生之间的有力合作。基质辅助激光解吸/电离飞行时间质谱（MALDI-TOF MS）是一种可靠的用户友好型解决方案，可用于直接鉴定PBC中的微生物，并能快速检测耐药表型。
展望
败血症是机体免疫反应的结果，在试图抵抗感染时会破坏组织和器官，并可能带来毁灭性后果。如果迅速给予恰当的治疗，患者可以完全康复，但对症状认识不足以及未能及时确定病原体可能会导致严重影响生命的情况，甚至死亡。研究表明，恰当的治疗每延迟一小时，存活率就会降低7.6%。[14]
科学界正在通过尽可能多地了解疾病如何传播、如何影响人们和社区、感染后对机体的长期影响以及与其它病原体同时感染的发生率，来应对COVID-19的持续威胁。微生物学家、流行病学家、病毒学家和病理学家开展了大量研究，调查了SARS-CoV-2的结构、感染机制、COVID-19疾病途径及其如何以不同方式影响个体患者，研究了COVID-19的长期影响等。最近则在研究并追踪可能导致新病毒变异的突变。此外，还有更多研究正在展开，以更好地了解诊断和管理败血症等合并感染的挑战。
然而，这些研究尚处于早期阶段，目前还不清楚合并感染如何影响临床结果，或现有感染是否会使个体对COVID-19的抵御能力更差。快速识别继发性病原体并诊断此类合并感染，对于确定正确的治疗过程并改善患者预后至关重要。微生物检测和鉴定工具，例如布鲁克提供的MBT Sepsityper® IVD Kit，不仅有助于研究发现，而且允许临床微生物学家做出快速和知情的治疗决定，对COVID-19危重患者来说，这可能事关生死。
作者简介
Philip Perry是Bruker Daltonics GmbH & Co. KG微生物和诊断业务领域的营销与产品管理副总裁，与同事、客户及临床合作伙伴共同为复杂的诊断问题提供解决方案。
参考文献
DHMOSH - Public Health Unit, "COVID-19: Differential Diagnosis and Co-infections", 23 June 2020. [Online]. Available: https://www.un.org/sites/un2.un.org/files/coronavirus_guidancecoinfections.pdf. [Accessed 07 April 2021].
M. Z. Tay, C. M. Poh, L. Rénia et al., "The trinity of COVID-19: Immunity, inflammation and intervention", Nat Rev Immunol, vol. 20, pp. 363-374, 2020.
T. M. Rawson, R. C. Wilson and A. Holmes, "Understanding the role of bacterial and fungal infection in COVID-19", Clinical Microbiology and Infection, vol. 27, pp. 9-11, 2021.
M. Ripa, L. Galli, A. Poli et al., "Secondary infections in patients hospitalized with COVID-19: incidence and predictive factors", vol. 27, no. 3, 2021.
T. Bardi, V. Pintado, M. Gomez-Rojo et al., "Nosocomial infections associated to COVID-19 in the intensive care unit: clinical characteristics and outcome", Eur J Clin Microbiol Infect Dis, vol. 40, pp. 495-502, 2021.
H. Zhang, Y. Zhang, J. Wu et al., "Risks and features of secondary infections in severe and critical ill COVID-19 patients", Emerging Microbes & Infections, vol. 9, no. 1, pp. 1958-1964, 2020.
T. Glück, Secondary Infections in Patients with Severe COVID-10, NEJM Journal Watch, March 2021
J. Timsit, E. Ruppé, F. Barbier et al., "Bloodstream infections in critically ill patients: an expert statement", Intensive Care Med , vol. 46, pp. 266-284, 2020.
K. K. Søgaard, V. Baettig, M. Osthoff et al., "Community-acquired and hospital-acquired respiratory tract infection and bloodstream infection in patients hospitalized with COVID-19 pneumonia", Journal of Intensive Care, vol. 9, no. 10, 2021.
SM. Singer, C. S. Deutschman, C. W. Seymour et al., "The third international consensus definitions for sepsis and septic shock (sepsis-3)", JAMA, vol. 315, pp. 801-810, 2016.
N. Buetti, S. Ruckly, E. de Montmollin et al., "COVID 19 increased the risk of ICU acquired bloodstream infections: a case–cohort study from the multicentric OUTCOMEREA network", Intensive Care Med, vol. 47, pp. 180-187,2021.
A. O. Coz Yataco and S. Q. Simpson, "Coronavirus Disease 2019 Sepsis: A nudge towards antibiotic stewardship", Chest, vol. 158, no. 5, pp. 1833-1834, 2020.
R. Banerjee, C. B. Teng, S. M. Ihdeand et al., "Randomized trial of rapid multiplex polymerase chain reaction- based blood culture identification and susceptibility testing", Clin Infect Dis, vol. 61, pp. 1071-1080, 2015.
Kumar A et al. Crit Care Med 2006 34:1589-1596.
罹患SARS-CoV-2合并感染时，因患者可能同时感染SARS-CoV-2病毒以及一种或多种其他病原体，会导致先天性和适应性免疫反应，在某些重症情况下，这些反应可能会变为功能失调，进而导致严重的肺部和全身性病理状态[2]。因重症COVID-19肺炎引起的肺部损伤和免疫反应失调会使这些患者遭遇细菌、真菌或其它病毒继发性感染的风险上升。此外，存在基础性疾病的患者一旦被感染，可能更易引发严重的COVID-19疾病。
快速诊断对于识别并确诊此类感染、进而尽快确定正确的治疗方案至关重要。但由于COVID-19具有多种不同的临床表现，准确区分具有共同临床特征的合并感染（如败血症）会存在难度，因此，对COVID-19患者的合并感染进行快速检测、准确识别致病病原体以开展有效治疗非常重要。
患者诊断与治疗所面临的挑战
当有合并感染的情况下，多种因素会使对患者的诊断与治疗问题复杂化。发生SARS-CoV-2原发感染时，继发感染更容易被忽视和漏诊，尤其是当有症状重叠时。因此，对COVID-19患者进行其它感染性疾病的细致检测至为关键。值得注意的是，危重COVID-19患者在重症监护病房（ICU）中的院内感染风险更高，应进行仔细监测，需要快速做出治疗决定，特别是在面临多重耐药性（MDR）微生物感染的情况下。
虽然报告的COVID-19住院患者发生细菌、真菌及病毒合并感染的几率相对较低[3]，但一旦出现,则可能导致严重疾病且预后较差。例如，有多项研究报告称，在入住ICU的患者中继发性感染的发生率较高[4,5]， 并且，与未发生继发性感染的患者相比，被确诊为继发性感染的患者出院率更低、死亡率更高[6] 。研究人员仍在试图确定这一结果是否是由以下因素导致的：包括较长时间入住ICU、同时服用多种药物（如抗生素、免疫调节剂）、重症COVID-19本身引发的免疫损害效应，或其它因素[7]。
败血症
败血症的高发病率和人们对这种疾病的低认识水平，使其成为全球公共医疗系统的较大负担。长期卧床和持久抗菌治疗相关的恶果不仅会损害患者的健康,而且还会增加医院的成本。使用广谱抗生素治疗是治疗败血症的第一步。虽然这些药物有助于控制感染，如果不能明确微生物的身份并提供针对性抗菌药物，败血症的严重程度可能会迅速增加。
据报道，血流感染约占ICU获得性败血症和败血症性休克病例的20%[8]， 而更多研究表明，住院的重症COVID-19患者，尤其是使用呼吸机的ICU住院患者出现继发性感染的风险更高[9]。大多数入住ICU的SARS-CoV-2感染患者都表现出宿主反应失调，其特征是过度炎症、凝血功能改变，以及导致多器官衰竭（败血症的常见临床特征）的免疫反应失调。
入住ICU的COVID-19患者发生败血症存在两种机制。首先，许多重症COVID-19患者均符合《第三版败血症定义国际共识》（Sepsis-3），它将败血症定义为“当机体对感染的反应损害宿主自身组织时出现的一种危及生命的状况”[10]，因此，SARS-CoV-2病毒感染可能是败血症的最常见病因。其次，可能最容易被忽视的是，与细菌、真菌或其它病毒的合并感染可能会导致血流感染和败血症。
根据一项多中心研究报告，COVID-19重症患者在ICU住院7天后，其ICU血流感染风险高于非COVID-19重症患者，这与COVID-19重症患者使用IL-1或IL-6受体拮抗剂有关[11]。凝固酶阴性葡萄球菌是COVID-19患者ICU血流感染中最常见的微生物。虽然大多数病例的感染源不明，但导管和肺部途径是最常见的已知来源。
临床上需要更好地理解这三者之间的关系：由SARS-CoV-2引起失调或介导、并导致败血症的分子机制，可能导致院内获得性细菌或真菌败血症的COVID-19患者合并感染的危险因素，COVID-19相关败血症对发病率和死亡率的影响。
据报道，败血症性休克致死的患者中，使用不当抗菌药物的约占90%，而使用适当抗生素的患者死亡率则降低了五倍[12]。如果将其转换到现行COVID-19背景下，临床医生可以通过对罹患败血症的COVID-19患者迅速提供靶向抗菌治疗，从而显著改善治疗效果。
近年来，革兰氏阴性和革兰氏阳性病原菌中多重耐药性的威胁在全球范围内不断增加，影响了院内获得性和社区获得性感染。COVID-19的流行对抗菌素管理造成了风险，这是由于尽管未发现细菌感染，许多因严重疾病住院的患者都接受了抗生素作为经验性治疗。加上ICU住院患者发生严重继发性感染和败血症的风险更高，导致抗菌素耐药性(AMR)病原体的加速出现。
识别并诊断合并感染
在败血症病例中，正确且及时的临床决策取决于能否快速、准确地识别出败血症病例中的致病病原体。尽管培养法仍然是“黄金标准”，但分子分析正越来越多地被用作更快捷的替代方法。应用于阳性血培养（PBC）的多重PCR检测已被证明可以缩短优化抗生素方案（当鉴定出致病菌时，就可以相应增加、减少、甚至停止抗生素治疗）的时间，但未减少死亡率和住院时间[13]。
但这种方法受制于PCR探针的数量，还需要专业知识以及微生物学家与临床医生之间的有力合作。基质辅助激光解吸/电离飞行时间质谱（MALDI-TOF MS）是一种可靠的用户友好型解决方案，可用于直接鉴定PBC中的微生物，并能快速检测耐药表型。
展望
败血症是机体免疫反应的结果，在试图抵抗感染时会破坏组织和器官，并可能带来毁灭性后果。如果迅速给予恰当的治疗，患者可以完全康复，但对症状认识不足以及未能及时确定病原体可能会导致严重影响生命的情况，甚至死亡。研究表明，恰当的治疗每延迟一小时，存活率就会降低7.6%。[14]
科学界正在通过尽可能多地了解疾病如何传播、如何影响人们和社区、感染后对机体的长期影响以及与其它病原体同时感染的发生率，来应对COVID-19的持续威胁。微生物学家、流行病学家、病毒学家和病理学家开展了大量研究，调查了SARS-CoV-2的结构、感染机制、COVID-19疾病途径及其如何以不同方式影响个体患者，研究了COVID-19的长期影响等。最近则在研究并追踪可能导致新病毒变异的突变。此外，还有更多研究正在展开，以更好地了解诊断和管理败血症等合并感染的挑战。
然而，这些研究尚处于早期阶段，目前还不清楚合并感染如何影响临床结果，或现有感染是否会使个体对COVID-19的抵御能力更差。快速识别继发性病原体并诊断此类合并感染，对于确定正确的治疗过程并改善患者预后至关重要。微生物检测和鉴定工具，例如布鲁克提供的MBT Sepsityper® IVD Kit，不仅有助于研究发现，而且允许临床微生物学家做出快速和知情的治疗决定，对COVID-19危重患者来说，这可能事关生死。
作者简介
Philip Perry是Bruker Daltonics GmbH & Co. KG微生物和诊断业务领域的营销与产品管理副总裁，与同事、客户及临床合作伙伴共同为复杂的诊断问题提供解决方案。
参考文献
DHMOSH - Public Health Unit, "COVID-19: Differential Diagnosis and Co-infections", 23 June 2020. [Online]. Available: https://www.un.org/sites/un2.un.org/files/coronavirus_guidancecoinfections.pdf. [Accessed 07 April 2021].
M. Z. Tay, C. M. Poh, L. Rénia et al., "The trinity of COVID-19: Immunity, inflammation and intervention", Nat Rev Immunol, vol. 20, pp. 363-374, 2020.
T. M. Rawson, R. C. Wilson and A. Holmes, "Understanding the role of bacterial and fungal infection in COVID-19", Clinical Microbiology and Infection, vol. 27, pp. 9-11, 2021.
M. Ripa, L. Galli, A. Poli et al., "Secondary infections in patients hospitalized with COVID-19: incidence and predictive factors", vol. 27, no. 3, 2021.
T. Bardi, V. Pintado, M. Gomez-Rojo et al., "Nosocomial infections associated to COVID-19 in the intensive care unit: clinical characteristics and outcome", Eur J Clin Microbiol Infect Dis, vol. 40, pp. 495-502, 2021.
H. Zhang, Y. Zhang, J. Wu et al., "Risks and features of secondary infections in severe and critical ill COVID-19 patients", Emerging Microbes & Infections, vol. 9, no. 1, pp. 1958-1964, 2020.
T. Glück, Secondary Infections in Patients with Severe COVID-10, NEJM Journal Watch, March 2021
J. Timsit, E. Ruppé, F. Barbier et al., "Bloodstream infections in critically ill patients: an expert statement", Intensive Care Med , vol. 46, pp. 266-284, 2020.
K. K. Søgaard, V. Baettig, M. Osthoff et al., "Community-acquired and hospital-acquired respiratory tract infection and bloodstream infection in patients hospitalized with COVID-19 pneumonia", Journal of Intensive Care, vol. 9, no. 10, 2021.
SM. Singer, C. S. Deutschman, C. W. Seymour et al., "The third international consensus definitions for sepsis and septic shock (sepsis-3)", JAMA, vol. 315, pp. 801-810, 2016.
N. Buetti, S. Ruckly, E. de Montmollin et al., "COVID 19 increased the risk of ICU acquired bloodstream infections: a case–cohort study from the multicentric OUTCOMEREA network", Intensive Care Med, vol. 47, pp. 180-187,2021.
A. O. Coz Yataco and S. Q. Simpson, "Coronavirus Disease 2019 Sepsis: A nudge towards antibiotic stewardship", Chest, vol. 158, no. 5, pp. 1833-1834, 2020.
R. Banerjee, C. B. Teng, S. M. Ihdeand et al., "Randomized trial of rapid multiplex polymerase chain reaction- based blood culture identification and susceptibility testing", Clin Infect Dis, vol. 61, pp. 1071-1080, 2015.
Kumar A et al. Crit Care Med 2006 34:1589-1596.
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