PNAS：揭示大脑胆固醇调节阿尔茨海默病中的β淀粉样蛋白斑块产生机制

2021年8月17日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国斯克里普斯研究所、弗吉尼亚大学和华盛顿大学的研究人员利用先进的成像方法揭示了阿尔茨海默病相关蛋白β淀粉样蛋白（amyloid beta, Aβ）在大脑中的产生是如何受到胆固醇的严格调控的。这些发现推进了对阿尔茨海默病如何产生的理解，并强调了大脑中长期以来未被重视的胆固醇的作用，此外，也有助于解释为什么遗传学研究将阿尔茨海默病风险与一种叫做载脂蛋白E（apoE）的胆固醇转运蛋白联系起来。相关研究结果发表在2021年8月17日的PNAS期刊上，论文标题为“Regulation of beta-amyloid production in neurons by astrocyte-derived cholesterol”。论文通讯作者为斯克里普斯研究所分子医学系副教授Scott Hansen博士和弗吉尼亚大学医学院医学系助理教授Heather Ferris博士。论文第一作者为Hansen实验室的研究生Hao Wang。

Hansen博士说，“我们发现，胆固醇在神经元中基本上是作为一种信号发挥作用的，它决定了有多少Aβ被制造出来---因此，将胆固醇携带到神经元的apoE影响阿尔茨海默病风险应该是不奇怪的。”

了解Aβ

阿尔茨海默病患者的大脑中的Aβ可以形成较大的、不溶性的聚集物并聚集成大面积的团块或“斑块”---这是尸检时该疾病的最突出特征之一。遗传证据表明，一种Aβ亚型的产生与阿尔茨海默病有关，然而Aβ在健康大脑和疾病中的作用仍然是一个争论的话题，此前许多清除Aβ的治疗方法的临床试验都没有显示出它们有益处。

在这项新的研究中，这些作者仔细研究了胆固醇与Aβ生成的关系。胆固醇的作用已被先前的各种研究所暗示，但由于技术限制，从未被直接证实。他们使用了一种先进的称为超分辨率成像的显微镜技术，在细胞和活体小鼠的大脑中观察，并跟踪胆固醇如何调节Aβ产生。他们专注于大脑中由称为星形胶质细胞的辅助细胞产生的胆固醇，并观察到它被apoE蛋白携带到神经元的外膜上。在那里，它似乎有助于维持胆固醇和相关分子簇，俗称为“脂质筏（lipid raft）”。脂质筏还没有得到很好的理解，部分原因是它们太小了，无法用普通的光学显微镜成像。随着技术的改进，它们越来越被认为是信号分子聚集在一起执行关键细胞功能的枢纽。

产生Aβ的蛋白质，即淀粉样前体蛋白（APP），也位于神经元膜中。这些作者发现，apoE及其胆固醇货物使APP与附近的脂质筏接触。在脂质筏中，他们发现发现了裂解APP形成Aβ的酶。他们发现，阻断胆固醇的流动将使app脱离与脂质筏的接触，从而有效防止Aβ的产生。

胆固醇和大脑健康

这些作者随后在年老的“3xTg-AD”小鼠身上做了一系列实验，其中这些小鼠经过基因改造后过度产生Aβ，形成Aβ斑块，并广泛用于模拟阿尔茨海默病。他们发现，当关闭这些小鼠大脑中的星形胶质细胞产生胆固醇时，Aβ的产生急剧下降到接近正常，Aβ斑块几乎消失了。通常在这些小鼠身上观察到的另一个典型的阿尔茨海默病迹象是一种叫做tau的神经元蛋白的缠结聚集物的积累，不过，它们也消失了。

APP是由胆固醇调节的，而不是由它的水解酶调节的，图片来自PNAS, 2021, doi:10.1073/pnas.2102191118。

通过证实和阐明星形胶质细胞产生的胆固醇在Aβ产生中的作用，这项研究表明，靶向这一过程阻止阿尔茨海默病进展的潜力值得探索。然而，Hansen指出，大脑在许多其他过程中都需要胆固醇，包括维持正常的警觉性和认知能力。他的实验室在2020年的一项研究中已发现，全身麻醉剂严重阻断胆固醇在神经元中的作用，可通过一种共同的机制诱发无意识（PNAS, 2020, doi:10.1073/pnas.2004259117）。Hansen说，“你不能仅仅消除神经元中的胆固醇，胆固醇需要为Aβ的产生和正常认知设定一个适当的阈值。”

这些发现为促进阿尔茨海默病产生的基本因素提供了新的证据。apoE基因的一个常见变体，即E4变体，是晚发性阿尔茨海默病的最大风险因素，这些作者在这项新的研究中发现，与更常见的低风险E3变体相比，E4变体在某种程度上促进了app与脂质筏的联系，从而促进了Aβ的产生。

这些作者目前正在研究apoE运输胆固醇和维持大脑中的脂质筏如何不仅影响Aβ的产生，而且还影响大脑炎症---这是阿尔茨海默病的另一个特征，它会对大脑造成破坏，但原因不明。Hansen说，“这项研究提出一种涉及胆固醇的中心机制，它可能有助于解释为什么Aβ斑块和炎症在阿尔茨海默病患者的大脑中如此突出。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Hao Wang et al. Regulation of beta-amyloid production in neurons by astrocyte-derived cholesterol. PNAS, 2021, doi:10.1073/pnas.2102191118.