Cancer Res：科学家揭示PTEN蛋白在黑色素瘤中发挥的肿瘤抑制活性

皮肤黑色素瘤被认为是最致命的皮肤癌，因为其极具侵袭性且会很快扩散到全身，尽管近年来科学家们在理解引起黑色素瘤发生的分子机制上取得了重大进展，但他们仍然不清楚PTEN蛋白调节黑色素瘤进展的分子机制。近日，一篇发表在国际杂志Cancer Research上题为“PTEN Lipid Phosphatase Activity Suppresses Melanoma Formation by Opposing an AKT/mTOR/FRA1 Signaling Axis”的研究报告中，来自H. Lee Moffitt癌症研究中心等机构的科学家们通过研究揭示了PTEN的抗肿瘤活性如何通过AKT信号通路抑制FRA1转录因子的促癌活性。

PTEN的突变通常发生在黑色素瘤进展过程中，其会阻断肿瘤的抑制活性并促进肿瘤细胞发展出更具侵袭性的特征，PTEN能发挥多种功能，包括抑制AKT信号通路等，而AKT信号通路能通过刺激诸如细胞增殖、生存和侵袭等过程来促进肿瘤进展。对黑色素瘤和其它癌症的大量研究表明，降低PTEN的活性能通过促癌AKT通路来增强其信号转导，然而，在临床试验中AKT抑制剂并不能有效治疗黑色素瘤患者，这就表明，科学家们仍然并没有完全理解黑色素瘤中PTEN抑制肿瘤和AKT促进肿瘤进展背后的分子机制。

科学家揭示PTEN蛋白在黑色素瘤中发挥的肿瘤抑制活性。

图片来源：Cancer Research (2024). DOI:10.1158/0008-5472.CAN-23-1730

研究者Florian Karreth说道，这些抑制剂的临床前和临床表现很一般，这就引发了两个关于PTEN所介导的黑色素瘤抑制的基本问题，首先，PTEN是否能通过其脂质磷酸酶活性来抑制黑色素瘤？其次，AKT是否是PTEN缺失的黑色素瘤中的关键信号节点？为此，研究者Karreth及其同事通过进行细胞培养和小鼠模型研究揭示了PTEN如何抑制黑色素瘤的发生以及是否PTEN的改变会导致AKT肿瘤促进活性；他们发现，PTEN主要会通过其脂质磷酸酶活性来抑制黑色素瘤细胞的增殖、侵袭和肿瘤生长，相反，这种蛋白磷酸酶和支架活性对黑色素瘤进展的抑制作用有限或没有作用。

进一步研究后，研究者发现，AKT活性能克服PTEN的抗肿瘤活性，从而促进黑色素瘤的生长和侵袭，这就表明PTEN对AKT的调节对于黑色素瘤形成的晚期阶段中长重要，比如黑色素瘤的转移，此外，研究人员还确定，AKT能通过蛋白质翻译的mTOR调节子控制FRA1蛋白的产生，从而促进黑色素瘤的进展。研究者认为，AKT/mTOR/FRA1轴的发现不仅能增加他们对AKT所介导的黑色素瘤形成的理解，还能为靶向作用PTEN缺失的黑色素瘤提供新的机会。

综上，本文研究结果支持AKT作为黑色素瘤中PTEN失活的关键介导子，并确定了AKT/mTOR/FRA1轴或能作为黑色素瘤形成的主要驱动因素。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Xiaonan Xu，Ilah Bok，Neel Jasani, et al. PTEN Lipid Phosphatase Activity Suppresses Melanoma Formation by Opposing an AKT/mTOR/FRA1 Signaling Axis, Cancer Research (2024). DOI:10.1158/0008-5472.CAN-23-1730