Lazertinib一线治疗NSCLC数据公布！三代EGFR抑制剂PFS瓶颈如何突破？

2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）亚洲年会开幕，来自韩国延世癌症中心的Byoung Chul Cho教授报告了EGFRT 790M抑制剂lazertinib（JNJ-73841937）相对于吉非替尼作为一线治疗EGFR突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效和安全性III期LASER301研究初步结果。

Lazertinib是一种口服、高选择性的三代不可逆EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），可以同时抑制EGFR T790M突变和敏感性EGFR激活突变，且具有中枢系统活性。LASER301研究是一项III期、随机、双盲对照的国际多中心临床试验，旨在评估Lazertinib（240mg QD）与吉非替尼（250mg QD）在EGFR突变（EGFRm阳性、未接受过治疗且符合EGFR-TKI一线治疗条件的局部晚期或转移性NSCLC患者中的疗效和安全性。主要终点是研究者采用RECIST v1.1标准评估的PFS，次要终点包括客观缓解率、缓解持续时间、疾病控制率和总生存期等。

患者基线方面，LASER301研究的患者主要为亚洲女性，大多数患者没有吸烟史。26%的患者显示中枢神经系统（CNS）转移，Ex19Del突变患者占比为62%。结果显示，研究者评估的Lazertinib治疗组和吉非替尼组的mPFS分别为20.6个月和9.7个月（HR：0.45）。

亚组分析中，Lazertinib对CNS转移患者同样有效，治疗组mPFS为16.4个月，而吉非替尼组为9.5个月，显著降低疾病进展风险58%；在未发生CNS转移的患者中，Lazertinib治疗组mPFS相对携带CNS转移的患者获益更加明显，达到了20.8个月。

值得注意的是，在预后不良的L858R队列中，lazertinib组PFS的HR=0.41（95%CI 0.27~0.62）与Exon19Del队列相似（HR=0.46，95%CI 0.33~0.65）。非亚洲患者，接受lazertinib治疗的PFS HR获益相对亚洲患者更好（0.38 vs 0.46），亚洲患者mPFS为20.6个月，而非亚洲患者mPFS尚未达到，但吉非替尼对照组均为9.7个月。

客观缓解率（ORR）方面，lazertinib组与对照组均为76%，疾病控制率（DCR）也极为相似（均为94%），但lazertinib组的缓解持续时间（DoR）较长（19.4m vs 8.3m），也在一定程度上解释了lazertinib治疗获益的原因。总生存期（OS）尚未成熟，不过lazertinib显示降低疾病死亡风险26%（p=0.116）。

安全性方面，两组显示相似的安全特征，包括不良事件、3级及以上不良事件、严重事件等的发生比例；不过，lazertinib组发生了1例治疗相关死亡事件，在AE导致的剂量降低方面也显著高于对照组（21% vs 11%）。但是，两组在具体不良事件的发生比例上，却有数值上的差异。

随后，来自澳大利亚Peter MacCallum癌症中心的Ben Solomon教授对LASER301研究进行了现场点评（讨论），认为lazertinib为EGFR突变阳性NSCLC患者提供了一种可选择的治疗药物。奥希替尼的FLAURA研究建立了EGFR突变阳性NSCLC的新治疗标准，此后相似结构的药物和临床结局也不断出现，但整体来说这些药物并没有太多的差异，包括在降低疾病进展风险方面。

而且，在不同药物的亚组分析方面，也有相似的结局。

然而，需要关注的是，目前的三代EGFR似乎进入了新的瓶颈。NSCLC的一线治疗先后经历了化疗、第一代EGFR-TKI、第二代EGFR-TKI和第三代EGFR-TKI，PFS也实现了大跨步的延长。不过，在第三代EGFR-TKI中，不同药物却显示相似的PFS获益。

如何在第三代EGFR-TKI之后，再次提高PFS的获益水平？Ben Solomon教授提到了四种策略：1. 寄希望于新型的创新药物，如EGFR C797S抑制剂、PROTAC药物，不过这些药物是否有足够的疗效信号支撑其走向一线治疗尚不确定；2. 推迟复发；3. 识别风险更大的患者，对其进行加强治疗，如联合化疗；4. 三代EGFR-TKI与靶向药物的联合治疗，如amivantamab + lazertinib，初步的疗效信号显示其在一线治疗中ORR为100%，对奥希替尼耐药患者ORR也达到36%。