JAK/STAT3是富含基质肿瘤的结直肠癌患者的治疗靶点

结直肠癌(CRC)是世界范围内癌症相关死亡的主要原因。近十年来，CRC的共识分子亚型(CMS)和癌细胞固有亚型(CRIS)的发展，使得在肿瘤生物学和预后方面存在明显差异的患者能够进行亚型划分。鉴定更多临床可翻译的基于组织学的亚型方法，包括T肿瘤基质百分比(TSP)和格拉斯哥微环境评分(GMS)，已成为鉴定独立预后表型的有用工具。建立最适用于每种亚型的新型和重新利用的治疗方法仍然是研究的关键领域。高TSP与结直肠癌的不良预后之间存在深刻的联系，这已得到广泛证实。然而，人们对其背后的机制知之甚少。

图片来源：https://doi.org/10.1186/s13046-024-02958-4

近日，来自英国格拉斯哥大学的研究者们在J Exp Clin Cancer Res.杂志上发表了题为“JAK/STAT3 represents a therapeutic target for colorectal cancer patients with stromal-rich tumors”的文章，该研究表明抑制JAK/STAT3是一种有希望的治疗富含基质的结直肠癌患者的策略。

结直肠癌(CRC)是一种异质性恶性肿瘤，其基础是细胞信号通路失调。既往文献提示异常的JAK/STAT3信号转导参与实体瘤的发生发展。在这项研究中，研究者研究了抑制JAK/STAT3在不同CRC模型中的有效性，确定在何种情况下高通路表达是预后因素，并对潜在的表型进行了深入分析。

研究者研究了JAK抑制剂在CRC细胞系、小鼠模型类器官和患者来源类器官中的抗癌活性。对TransSCOT临床试验队列和2个独立的大型回顾性CRC患者队列进行免疫组化染色，以评估JAK/ STAT3表达的预后价值。研究者还进行了突变分析，大量RNASeq和NanoString GeoMx®空间转录组学来揭示异常信号的潜在生物学。

结果表明：JAK1/2而非JAK2/3抑制剂抑制信号转导可降低CRC细胞系、小鼠和患者源性类器官(PDOs)的细胞活力。在PDOs中，治疗后观察到Ki67表达降低。在3个独立的CRC患者中，研究者发现肿瘤细胞内高JAK/STAT3表达与高基质侵袭(TSPhigh)患者癌症特异性生存率降低之间存在高度显著的关联。TSPhigh组中具有高磷酸化STAT3 (pSTAT3)的患者具有更高的CD66b +细胞内流和更高的肿瘤PDL1表达。全切片肿瘤的大量RNAseq表现为NFκB信号的富集和缺氧。通过GeoMx®进行的空间反卷积显示，肿瘤(泛细胞角蛋白阳性)区域的检查点和缺氧相关基因表达增加，TME(泛细胞角蛋白和αSMA -)和αSMA(泛细胞角蛋白和αSMA +)区域的淋巴细胞受体信号传导减少。在高pSTAT3的病例中，在αSMA +区域检测到非经典成纤维细胞特征。

STAT3表达对富间质肿瘤患者的预后有显著影响

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总之，无论采用何种分离策略，包括转录水平(CMS4/ criss - b)或组织学水平，tsp高肿瘤患者的预后最差。这一亚组患者迫切需要新的治疗方案来提高生存率。本研究表明，对于富含基质的TSPhigh肿瘤患者，应该使用分层药物方法来研究JAK抑制剂。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Kathryn A. F . Pennel et al. JAK/STAT3 represents a therapeutic target for colorectal cancer patients with stromal-rich tumors. J Exp Clin Cancer Res. 2024 Mar 1;43(1):64. doi: 10.1186/s13046-024-02958-4.