PLoS Biol：与帕金森病相关的LRRK2基因突变导致大脑中的铁错误定位

2022年1月5日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，美国国家老龄化研究的Mark Cookson及其同事们发现一种常见的与帕金森病相关的基因突变驱动铁在活化的小胶质细胞中错误定位。这一结果可能有助于解释这种疾病中受影响的大脑区域中有毒铁的积累，并为开发旨在校正这种铁转运缺陷的疗法提供基础。相关研究结果近期发表在PLoS Biology期刊上，论文标题为“Mutations in LRRK2 linked to Parkinson disease sequester Rab8a to damaged lysosomes and regulate transferrin-mediated iron uptake in microglia”。

LRRK2基因突变约导致5%的家族性帕金森病病例和1%的非家族性帕金森病病例。LRRK2是一种通过添加磷酸基团来调节其他蛋白的激酶，已知致病性突变会增加这种酶的激酶活性。LRRK2调节的靶标之一是蛋白Rab8a，这种蛋白与Rab家族的许多其他蛋白一起帮助控制多种细胞囊泡（膜包围的亚细胞区室）的移动或者说“转运”。Rab8a的作用之一是调节铁通过转铁蛋白受体进入细胞，并在转铁蛋白及其携带的铁释放后帮助将该受体循环回到膜上。

为了了解在帕金森病中发现的LRRK2突变可能如何影响这一过程，这些作者首先对含有LRRK2致病突变的小鼠星形胶质细胞中的Rab8a运动进行了可视化观察。他们发现，这种突变的LRRK2负责将Rab8a从其在内吞循环区室（endocytic recycling compartment）的正常位置重新定向，并将其封存在受损的溶酶体中。

发生G2019S突变的LRRK2诱导体内炎性小胶质细胞中的铁积累。图片来自PLoS Biology, 2021, doi:10.1371/journal.pbio.3001480。

Rab8a的这种错误定位对转铁蛋白受体有明显的影响：在含有正常LRRK2的细胞中，转铁蛋白受体分布于多种囊泡类型。然而，在含有帕金森病突变LRRK2的细胞中，转铁蛋白受体及其铁反而聚集在存在Rab8a和发生突变的LRRK2的受损的溶酶体中。在由携带致病性LRRK2突变的人类细胞衍生而来的活化小胶质细胞中也观察到了Rab8a和转铁蛋白受体的同样错误定位。小胶质细胞是大脑中炎症的关键驱动因素。最后，当携带相同帕金森病突变的小鼠暴露于促炎性触发因素中时，铁在纹状体的小胶质细胞中积累，其中纹状体是控制运动的大脑区域，是帕金森病中受影响最突出的大脑部分之一。

Cookson说，“我们的数据表明，与LRRK2突变相关的帕金森病发病机制的一个关键步骤是该蛋白与Rab8a的相互作用及其随后对活化的小胶质细胞中铁的错误定位的影响。铁在大脑中的沉积是帕金森病和其他神经退行性疾病的一个特征，它的积累可能推动自由基的产生和对线粒体的损害，后两者都被认为是这种疾病级联反应的关键步骤。这些结果应有助于我们了解阻断LRRK2作为帕金森病的潜在治疗方法的意义。”

Cookson补充说，“我们的研究证明了与LRRK2突变相关的帕金森病模型中的铁调节发生了改变。以前的数据已显示，铁可以在大脑中沉积，我们如今将它与帕金森病的一个已知遗传原因联系起来，这可能与新的治疗方法有关。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Adamantios Mamais et al. Mutations in LRRK2 linked to Parkinson disease sequester Rab8a to damaged lysosomes and regulate transferrin-mediated iron uptake in microglia. PLoS Biology, 2021, doi:10.1371/journal.pbio.3001480.