新冠特效药Paxlovid不仅有耐药性问题，还加快病毒变异？

最近，美国传染病研究所所长安东尼·福奇，在感染新冠病毒并服用辉瑞公司的Paxlovid药物三天转阴，第四天他再次复阳，并且症状反而更严重了。

Paxlovid我们并不陌生，它是许多国家公认的治疗新冠的“良药”，迄今已在大部分国家投入使用，并在抗击新冠的过程中治愈了很多人。

但近日种种逃逸性极强的新变异株的出现以及最新研究表明，病毒已经开始朝着产生耐药性的方向变异，这意味着医生可能很快就会失去抗击新冠肺炎的最佳疗法之一。

当新病毒产生耐药性时，Paxlovid还能坚守多久？

01Paxlovid处方的激增加速病毒变异？

在美国，Paxlovid是迄今为止用于治疗新冠的口服抗病毒药中，使用最为广泛的一种。它主要用于治疗轻中度感染，并有发展为重症高风险因素的新冠肺炎成年患者，例如伴有高龄、慢性肾脏疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病等重症高风险因素的患者。

并且Paxlovid已被证明可以减少新冠病毒感染引起的严重疾病，这对许多新冠肺炎患者来说无疑是个好消息。

但是近期一系列新的研究表明，Paxlovid使用量的增长对病毒施加了选择性压力，这有利于帮助病毒在药物的存在下向着能够存活的方向进行突变。为此《科学》杂志专门写了一篇报道进行介绍。

更令人担忧的是，由于每个感染者都会产生数万亿个新冠病毒副本，所以该病毒有很多机会在复制时利用不同的突变来测试其存活能力，也就是说，冠状病毒可以在复制的过程中通过不断地突变来达到进化的目的以使其不易受到药物的影响。

并且研究人员发现其中一些变异已经在感染者中流行，这也引发了新的担忧——医生可能很快就会失去对抗新冠肺炎的最佳疗法之一。

Paxlovid处方的激增，也意味着给了病毒更多的变异机会。

02耐药突变会产生吗？专家们众说纷纭

针对这个问题，许多专家都给出了自己的观点。

哥伦比亚大学的病毒学家何大一（David Ho）表示，“当你对病毒施加压力时，它就会逃逃逸”。

何大一虽然没有直接参与到这一系列新的研究当中，但其是3年前最早记录HIV耐药性突变的人之一，并且目前正在对新冠病毒进行类似的研究。因此，面对冠状病毒突变可能性的问题，何大一和其他科学家都认为这只是时间问题。

其中不乏一些科学家已经找到了病毒突变的端倪：

1.比利时鲁汶大学病毒学家Dirk Jochmans和哥本哈根大学免疫学家Judith Margarete Gottwein均在各自所领导的研究中发现了潜在的耐药突变；

2.加州大学河滨分校的生物信息学专家Adam Godzik在研究工作中发现一些突变已经存在于感染冠状病毒的人身；

3.罗格斯大学的药物化学家Jun Wang及其同事更是在发表于bioRxiv预印本平台上发表论文，证实了潜在的抗性突变正在不断增加。

如果Paxlovid的耐药变异只是时间问题，那么为什么它还没有发生呢？“一种可能性是还没有足够多的人服用Paxlovid来迫使病毒发生变异。”Wang表示，“另一种解释是，耐药性的产生可能需要多个突变，才能使病毒能绕过Paxlovid的同时，保持功能齐全且易于传播。”

到目前为止，梅奥诊所的传染病专家Aditya Shah补充说，研究表明，患者中症状反弹的情况只发生在服用该药物的人群中的2%甚至更少，反弹似乎并不是由于耐药性的突变。“如果是这样那么就令人放心，”Shah说，但也不能证明病毒最终不会绕过药物。

03如何解决特效药的耐药性问题

对此，辉瑞公司的负责人表示，其Paxlovid方案可能会阻止病毒产生耐药性。公司发言人Kit Longley说，患者只在短时间内服用这种药物，并且通常获得的可用剂量比防止病毒在细胞中复制所需的剂量“高出许多倍”，从而最大限度地减少病毒变异的机会。

何大一认为，给患者服用多种抗病毒药物可以帮助预防耐药性，使病毒难以同时围绕不同化合物进化，这种策略已被证明在治疗其他病毒（包括HIV和丙型肝炎）方面非常有效。

目前，两种主流的新冠抗病毒药物在美国均获得授权，但它们各有其缺点。一些科学家警告，“口服药物Molnupiravir已被证明比Paxlovid有效得多，但是引起了安全性问题，因为它在病毒中会诱导随机的基因突变——这通常会阻止病毒的复制，但也可能会产生危险的新变异。”

而Paxlovid能干扰病毒复制其基因组的能力，但它必须静脉注射。最近，在bioRxiv上发布的一份预印本表明，与单独给予抗病毒药物相比，在小鼠中将molnupiravir和nirmatrelvir联合使用在对抗新冠感染方面更有效。但这一策略尚未得到医生的广泛接受。

目前，制药公司正在竞相完成其他新冠抗病毒药物的临床试验，其中一些能针对在不同的地点所产生的病毒，但这些新药尚不可用。包括非营利组织“被忽视疾病药物倡议”（Drugs for Neglected Diseases Initiative）的代表在内的许多研究人员抱怨说，辉瑞公司没有让Paxlovid用于联合疗法的试验。尽管该公司表示计划进行这些研究，有些人对此是持怀疑态度的。

不可置否的是，在更多抗病毒药物上市之前，Paxlovid 将基本上保持其现有的新冠“良药”地位，但其迟早会失去作用、产生耐药性，这一问题难免让人担心。