Nature：蔡立慧团队揭示ABCA7变异驱动阿尔茨海默病风险的机制

在所有已知的阿尔茨海默病（AD）遗传危险因素中，除APOE4之外，由过早终止密码子（premature termination codon, PTC）导致的ABCA7罕见功能缺失（loss-of-function, LoF）变异效应最为显著【1】。研究发现，ABCA7的常见单核苷酸多态性也与AD风险适度升高相关，这表明ABCA7功能障碍可能在人群中普遍存在并产生持续影响【2】。尽管遗传学证据一致指向ABCA7与AD的因果关系，但这些LoF变异究竟通过何种细胞和分子机制增加发病风险，长期未有清晰阐释。

作为一类ATP结合盒转运蛋白，ABCA7主要负责磷脂跨膜转运与膜不对称性的维持，并参与脑内脂质在不同细胞与区室间的分配【3】。动物研究表明，ABCA7缺失会加速淀粉样蛋白沉积，削弱星形胶质细胞与小胶质细胞的Aβ清除，并放大炎症反应；在人源细胞和组织中，脂质代谢紊乱也被认为是潜在AD致病原因【4】。

然而，上述发现大多来自全基因敲除或非特异性模型，对“患者真实携带的ABCA7 PTC变异”在不同脑细胞类型中的特异性效应缺乏系统性解析。换言之，ABCA7 LoF如何通过细胞特异的脂质稳态失衡、吞噬/自噬途径紊乱和炎症信号放大，共同推动Aβ负荷与神经毒性的级联反应，仍缺少直接证据。

近日，麻省理工学院蔡立慧实验室等在Nature杂志发表了题为ABCA7 variants impact phosphatidylcholine and mitochondria in neurons的研究文章，系统解析了ABCA7功能缺失如何通过改变神经元膜脂组成，导致线粒体解偶联能力降低、膜电位升高与ROS增加，从而增强神经元兴奋性并推高Aβ分泌。结合单核转录组、人源iPSC神经元及皮质类器官证据，研究提出“膜脂—线粒体—神经元兴奋”致病通路，并显示CDP-胆碱可逆转这些异常，提示脂质代谢重塑有望成为ABCA7相关AD的新型干预策略。

研究团队基于ROSMAP队列，分析12名ABCA7 PTC携带者及24名对照者的前额叶皮质（PFC BA10）样本，共获得102,710个高质量细胞。分析后发现，不同细胞类型的2,389个基因发生转录变化，涉及细胞应激与凋亡、突触功能、DNA修复和代谢等通路。小胶质细胞应激反应基因下调，星形胶质细胞与小胶质细胞转录调控增强，少突谱系细胞炎症通路发生异常；而神经元则表现为DNA修复基因上调、突触基因下调，而兴奋性神经元的细胞呼吸增强，甘油三酯合成减少。因此，ABCA7 LoF在多种细胞类型中引起特异且广泛的转录谱变化。

进一步比较snRNA-seq数据后发现，ABCA7在兴奋性神经元中的表达最高，提示其是受影响最显著的细胞类型。基因集富集分析揭示脂质代谢与线粒体功能、DNA损伤与细胞应激、突触信号传递是受ABCA7 LoF变异影响最为显著的生物学过程。皮层特异性分析同样证明ABCA7 LoF在兴奋性神经元中系统性影响能量代谢、脂质稳态与突触功能。

尽管ABCA7 LoF对AD风险效应显著，但因其罕见，仅能解释部分AD病例。研究进一步分析了常见的ABCA7错义变异p.Ala1527Gly，结果显示其在兴奋性神经元中的转录扰动方向与LoF一致，包括DNA损伤与蛋白酶体功能上调、脂质代谢下调、线粒体功能适度上调。分子动力学模拟提示，该变异可能降低脂质外排效率。这表明罕见LoF与常见风险变异通过相似机制提高AD风险，凸显ABCA7功能障碍的普遍意义。

接下来，作者通过CRISPR–Cas9构建了两种ABCA7 PTC诱导神经元（iNs），这两种变异会导致ABCA7蛋白严重截短或触发无义介导的mRNA降解。作者发现两种变异对转录表达谱的影响呈现高度相关性，并与ABCA7突变型前额叶样本的转录变化方向相符：脂质代谢下调，细胞周期和蛋白酶体活性上调，线粒体功能增强。这一系列表型确认了ABCA7 LoF直接导致兴奋性神经元在蛋白稳态、代谢和能量通路上的异常。进一步的线粒体功能检测及脂质组学分析发现，ABCA7 LoF变异通过降低线粒体解偶联能力，引发膜电位升高和氧化应激增加，影响线粒体功能，另一方面又通过诱导中性脂质积累及饱和PC含量增加，导致脂质代谢紊乱。 

先前研究表明，外源性胆碱补充可逆转人星形胶质细胞中APOE4诱导的脂质缺陷，包括饱和度变化。作者因此测试了胆碱补充是否能缓解ABCA7 LoF诱导神经元（iNs）的表型。结果表明，CDP-胆碱处理会导致iNs中胆碱及CDP水平升高，PC合成增强，LPCAT3恢复，不饱和PC比例上升，中性脂质下降；同时，转录扰动显著逆转，线粒体膜电位与ROS水平恢复接近野生型。更重要的是，在6个月皮质类器官中，CDP-胆碱显著降低了Aβ40/42分泌，并抑制神经元过度兴奋。因此，CDP-胆碱通过增强PC合成和重塑，显著逆转ABCA7 LoF引起的脂质代谢、线粒体功能和氧化应激异常，还恢复了Aβ分泌和神经元兴奋性的异常，从而改善AD相关表型。

综上所述，本研究通过“患者基因变异—单核图谱—人源神经元—类器官”四重证据链，明确了ABCA7功能缺失如何沿着“膜脂失衡—线粒体解偶联能力降低—ROS增加—神经元兴奋性增强与Aβ分泌上升”的路径，加剧AD风险。此外，CDP-胆碱作为磷脂合成底物，能够在转录、代谢与功能层面显著逆转ABCA7 LoF导致的生理异常，提示以磷脂代谢重塑为核心的干预路径具有潜在转化价值。

需要指出的是，本研究主要依赖死后脑组织的转录组数据以及体外诱导神经元/皮质类器官模型，虽然三者结果相互印证，但仍难以完全还原在体脑环境下复杂的细胞—细胞互作与动态病程。此外，ABCA7的具体分子底物谱与转运机制尚未完全厘清，其与APOE4、TREM2等AD风险基因的交互作用也值得进一步探究。未来研究也应在动物模型和更大规模人群队列中检验“膜脂—线粒体—神经元兴奋”这一致病通路的普适性。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09520-y

1. Steinberg, S. et al. Loss-of-function variants in ABCA7 confer risk of Alzheimer’s disease. Nat. Genet. 47, 445–447 (2015).

2. Kunkle, B. W. et al. Genetic meta-analysis of diagnosed Alzheimer’s disease identifies new risk loci and implicates Aβ, tau, immunity and lipid processing. Nat. Genet. 51, 414–430 (2019).

3. Wang, N. et al. ATP-binding cassette transporter A7 (ABCA7) binds apolipoprotein A-I and mediates cellular phospholipid but not cholesterol efflux. J. Biol. Chem. 278, 42906–42912 (2003).

4. Satoh, K., Abe-Dohmae, S., Yokoyama, S., St George-Hyslop, P. & Fraser, P. E. ATP-binding cassette transporter A7 (ABCA7) loss of function alters Alzheimer amyloid processing. J. Biol. Chem. 290, 24152–24165 (2015).