皖南医学院的研究者们揭示了TRIM28是非小细胞肺癌的潜在治疗靶点
来源：生物谷原创 2023-12-06 10:40
据报道，肺癌是世界范围内癌症相关死亡的主要原因，主要是由于其诊断阶段往往较晚，有转移潜力，并且对治疗干预有耐药性。癌症的一个特征是其通过各种机制逃避免疫监视的能力，包括免疫检查点通路的失调。
据报道，肺癌是世界范围内癌症相关死亡的主要原因，主要是由于其诊断阶段往往较晚，有转移潜力，并且对治疗干预有耐药性。癌症的一个特征是其通过各种机制逃避免疫监视的能力，包括免疫检查点通路的失调。虽然癌症免疫治疗在改善无进展和总生存期(OS)方面显示出希望，但耐药性和不良反应等挑战仍然是其管理的主要障碍。因此，迫切需要对抗肿瘤免疫反应的细胞和分子机制有更深入的了解。这些知识可以帮助确定新的治疗靶点，并开发对免疫治疗反应的预测性生物标志物。
图片来源：https://doi.org/10.1186/s13046-023-02862-3
近日，来自皖南医学院的研究者们在J Exp Clin Cancer Res.杂志上发表了题为“E3 ligase TRIM28 promotes anti-PD-1 resistance in non-small cell lung cancer by enhancing the recruitment of myeloid-derived suppressor cells” 的文章，该研究表明TRIM28通过ripk1介导的NF-κB激活，作为趋化因子驱动的MDSCs募集的启动子，导致浸润性活化CD8+T细胞受到抑制，并产生抗pd -1耐药性。
一些含有三元基序(TRIM)家族蛋白的改变与肺癌的发病机制有关。TRIM28是TRIM E3连接酶家族的一员，与肿瘤发生、细胞增殖和炎症有关。然而，关于TRIM28的表达及其在非小细胞肺癌(NSCLC)免疫微环境中的作用知之甚少。
研究者评估了TRIM28在组织微阵列和TCGA队列中的临床意义，研究了TRIM28在同源小鼠肿瘤模型中的功能，KrasLSL−G12D/+;Tp53fl/fl (KP)小鼠模型和人源化小鼠。采用流式细胞术和免疫组织化学分析免疫细胞组成。
研究结果显示TRIM28的表达与NSCLC中抑制性髓源性抑制细胞(MDSCs)的浸润呈正相关。此外，沉默TRIM28可通过重塑炎症肿瘤微环境来增强抗pd -1免疫治疗的疗效。在机制上，研究者证明TRIM28可以物理地与受体相互作用蛋白激酶1 (RIPK1)相互作用，并促进k63相关的RIPK1泛素化，这对于维持NF-κB通路的激活至关重要。E3连接酶结构域的突变证实了E3连接酶活性在trim28介导的NF-κB激活中的重要作用。进一步实验发现TRIM28可通过激活NF-κB信号通路上调CXCL1的表达。CXCL1可与MDSCs上的CXCR2结合，促进其向肿瘤微环境迁移。TRIM28敲除增加了免疫功能小鼠对抗pd -1治疗的反应性，其特征是CD8+T肿瘤浸润淋巴细胞增加，MDSCs减少。
在多个癌症患者队列中，TRIM28高表达与MDSCs浸润呈正相关
图片来源：https://doi.org/10.1186/s13046-023-02862-3
综上所述，TRIM28在NSCLC中的表达通过激活RIPK1-p65-CXCL1轴，在募集免疫抑制性MDSCs中发挥关键作用，从而抑制CD8+T细胞活性，促进抗pd -1耐药性。TRIM28靶向联合抗pd1治疗对非小细胞肺癌显示出良好的抗肿瘤疗效，突出表明TRIM28是该癌症类型的潜在治疗靶点。(生物谷 Bioon.com）
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