Immunity：科学家发现开启杀灭癌细胞的T细胞功能的新型分子机制

在过去的10年里，研究人员在癌症免疫疗法的开发和管理上取得了巨大进展，这些疗法能利用机体自身的免疫系统来治疗疾病，然而，这些疗法并不会对每个人或每类癌症都发挥作用，而且我们对机体如何产生抗癌免疫反应的确切理解存在一定的差距，这或许就减缓了使其普遍有效的进展。近日，一篇发表在国际杂志Immunity上题为“Dendritic cells can prime anti-tumor CD8+ T cell responses through major histocompatibility complex cross-dressing”的研究报告中，来自芝加哥大学等机构的科学家们通过研究深入揭示了机体抗癌免疫反应过程的一个关键步骤，即T细胞的启动（T cell priming）。

科学家发现开启杀灭癌细胞的T细胞功能的新型分子机制。

图片来源：NIAID/NIH

此前研究结果表明，一种名为抗原交叉呈递的单一机制主要负责激发T细胞，从而就能帮助识别并攻击癌细胞，本文中，研究人员发现了第二种机制，即MHC-1交叉呈递，其或许能有效促进机体的T细胞反应。医学博士Justin Kline说道，我们识别出了一条完全独特的通路，即肿瘤和免疫系统能彼此互相沟通交流，而知晓这一通路的存在或许有望帮助理解疫苗的设计机制，并能帮助预测哪些肿瘤抗原可能是最佳的靶向作用目标。

文章中，研究人员分析了树突状细胞在癌症免疫反应中的作用，这些细胞能提醒免疫系统注意抗原（毒素和体内其它外源性物质）并刺激T细胞使其采取行动；研究人员推测，抗原的交叉呈递是树突状细胞与T细胞交流沟通的唯一机制，交叉呈递发生在树突状细胞摄入一个癌细胞随后对其进行展示，以便T细胞能看到是否存在任何抗原。研究人员所识别出的机制仅仅需要树突状细胞利用肿瘤细胞的分子来“打扮”自己并提醒T细胞注意这种疾病。随后研究人员通过在实验室中的一次意外发现来意识到第二种机制的存在。

研究者Kline说道，最初的研究发现有点偶然，我们敲出了小鼠肿瘤细胞系中的一个特定的MHC-1类分子，并发现，尽管交叉呈递完全完整，但针对肿瘤的免疫反应或许会受到明显的负面影响，这或许就表明，第二种潜在的机制正在运行之中。为了做到这一点，研究人员对小鼠模型的树突状细胞进行遗传工程化修饰来抑制MHC-1分子的表达，该分子的主要功能就是展示肿瘤相关抗原，随后他们给这些模型注射了两种类型肿瘤中的一种，第一种是黑色素瘤，其含有较低水平的MHC-1分子，第二种则是白血病，其含有高水平的MHC-1分子。

图片来源：https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(22)00187-X?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS107476132200187X%3Fshowall%3Dtrue#%20

一旦注射后，研究人员就利用流式细胞仪来测定树突状喜宝中MHC-1分子的存在，并发现，这些已经携带了这些分子，此外，他们还发现，注射了白血病的模型中的树突状细胞或许能显示出大量该分子，而注射了黑色素瘤的树突状细胞则显示的水平较低。研究者Kline表示，我们都知道，树突状细胞上的任何MHC-1分子都必须来自于肿瘤，因为系统中并没有其它MHC-1分子，这或许也明确地表明，交叉呈递或许正在发生。同样重要的是，树突状细胞上的MHC-1分子的数量会根据肿瘤类型的不同而不同，这就表明，这一通路或许在含有高水平1类分子的癌症中非常重要，而在含有1类分子较低水平的肿瘤中则不是那么重要。

为了实现这项工作的任何实际意义，研究人员后期还需要进行更为深入的研究，下一步他们计划进一步调查MHC-1交叉呈递是如何发生的（即其背后发生的分子机制），以及交叉呈递能在多大程度上影响树突状细胞来刺激T细胞发挥作用。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Brendan W. MacNabb，Sravya Tumuluru，Xiufen Chen, et al. Dendritic cells can prime anti-tumor CD8+ T cell responses through major histocompatibility complex cross-dressing, Immunity (2022). DOI: 10.1016/j.immuni.2022.04.016