​Adv Sci：张岱/施一公/周瑞团队发现神经节苷脂GM1在调控阿尔茨海默病大脑淀粉样变性进程中的新机制

北京大学第六医院张岱教授团队，西湖大学/清华大学施一公教授和周瑞博士团队在 Advanced Science 期刊发表了题为：Preferential Regulation of γ-Secretase-Mediated Cleavage of APP by Ganglioside GM1 Reveals a Potential Therapeutic Target for Alzheimer’s Disease 的研究论文，对GM1促进Aβ生成以及在AD发生发展中的作用机制进行了较为系统的研究。

利用APP/PS1小鼠模型，研究者首先通过腹腔注射GM1或者海马脑区定点注射过表达Neu3病毒等手段上调该小鼠大脑中GM1水平，发现海马组织中 γ分泌酶活性明显升高，Aβ生成及老年斑沉积均显著增加，并进一步加重APP/PS1小鼠的认知功能损害。其次，该研究进一步探讨了GM1对γ分泌酶的调控作用，发现GM1通过与γ分泌酶催化亚基PS1结合而改变γ分泌酶跨膜区构象，转变为容易结合底物的激活状态，促进了γ分泌酶对APP的特异性切割，但不影响对其他底物的剪切。最后，该研究通过D-PDMP/CTB抑制GM1生成/阻断GM1功能，发现APP/PS1小鼠海马组织γ分泌酶活性明显下降，Aβ生成及老年斑沉积均显著减少，认知障碍得到有效改善。

该研究发现GM1在APP加工中的重要作用。GM1含量增加，能促进APP/PS1小鼠Aβ产生和斑块沉积，并加重认知障碍；GM1与PS1相互作用，改变γ分泌酶的构象并特异性促进其剪切APP-CTF，使Aβ生成增加，而不影响γ分泌酶对其他底物的剪切；下调GM1降低γ分泌酶活性，减少APP/PS1小鼠Aβ生成以及改善认知功能障碍。因此，通过减少GM1水平而降低γ-分泌酶活性可能是AD治疗的新策略。

昌平实验室博士后王晓彤、清华大学周瑞、北京大学第六医院孙夏琴为该文共同第一作者，北京大学第六医院张岱教授和清华大学周瑞博士为该文通讯作者，共同作者中包括西湖大学/清华大学施一公教授、昌平实验室刘河生教授、北京大学第六医院岳伟华教授和王力芳教授以及李俊副研究员。