Int J Biol Sci首次证明MRCKi可以成为对抗低claudin亚型三阴性乳腺癌的新药

根据激素受体和HER2等蛋白的表达乳腺癌可分为几种亚型，是一种病因、治疗效果和预后均存在差异的高度异质性癌症。其中，不表达激素受体和HER2的三阴性乳腺癌(TNBC)是预后最差的亚型，占所有乳腺癌的15-20%。在基于基因表达谱的分类中，TNBC主要包括Basal亚型和Claudin-low亚型。Basal亚型乳腺癌高表达正常乳腺组织基底细胞特异性基因，而cladin -low型高表达上皮-间质转化( EMT)、乳腺干细胞/乳腺癌起始细胞、免疫细胞浸润相关基因。

由于靶向雌激素受体和HER2的药物不能用于TNBC的全身治疗，因此化疗是TNBC的主要治疗方法。事实上，TNBC对化疗非常敏感，但许多患者最终对化疗产生抗药性。针对免疫检查点抑制剂PD-1的抗体最近被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗TNBC，但TNBC患者的应答率仅为20%。约5%的乳腺癌患者存在BRCA基因突变，其中以TNBC为主。在这些癌症中，PARP抑制剂被用作有效的治疗剂。2020年，一种新的靶向TNBC中过表达的Trop2的抗体药物偶联物已被批准作为TNBC的二线治疗药物。因此，与五年前不同，TNBC患者有几种非化疗全身治疗的选择。然而，治疗选择仍然少于其他亚型，转移性TNBC最终会对所有这些药物产生耐药性。因此，开发更多的治疗TNBC的药物是一个重要的问题。

Cdc42与Rho和Rac一起，是Rho GTPases家族的成员，并调节涉及许多细胞功能的多种信号通路，包括细胞骨架动力学、细胞极性、迁移和增殖以及癌症进展的调节。这些gtpase主要由整合素、受体酪氨酸激酶(rtk)和g蛋白偶联受体(gpcr)激活，它们分别激活不同的下游蛋白激酶。MRCK是一种蛋白激酶，作用于Cdc42的下游。MRCK被Cdc42激活后，通过磷酸化下游分子如肌球蛋白轻链2 (MLC2)、LIM结构域激酶(LIMK)和肌球蛋白磷酸酶靶亚单位-1 (MYPT1)，促进肌动蛋白聚合、应力纤维形成和与细胞膜结合。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38164185/              

近日，来自中国医科大学生物医学研究所的研究者们在Int J Biol Sci杂志上发表了题为“MRCK as a Potential Target for Claudin-Low Subtype of Breast Cancer”的文章，该研究首次证明MRCKi可以成为对抗TNBC的新药，特别是针对低claudin亚型。

为了寻找三阴性乳腺癌(TNBC)的新分子靶点，研究者分析了基于乳腺癌亚型的大规模药物筛选数据集。研究者发现BDP-9066是一种特异性MRCK抑制剂(MRCKi)，可能是一种有效的治疗TNBC的药物。通过一系列实验，研究者证明MRCKi是TNBC的潜在治疗剂。有趣的是，尽管ROCK和MRCK磷酸化相同的底物，但筛选结果表明，MRCKi对TNBC具有特异性，而ROCK抑制剂则没有。MRCK和ROCK通常在细胞内的不同位置起作用，MRCK和ROCK的重要性因细胞类型而异。

利用敏感和耐药细胞系基因表达谱分析BDP-9066的作用机制

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38164185/  

在体外和体内证实了BDP-9066对TNBC的有效性和特异性后，研究者进一步分析了BDP-9066对TNBC特异性活性的潜在机制。通过比较bdp -9066敏感细胞和耐药细胞的转录组，研究者发现病灶粘附和YAP/TAZ通路的激活在敏感细胞中起重要作用。

此外，在敏感细胞中，YAP/TAZ确实受到BDP-9066的抑制，并且YAP的活性形式抑制了BDP-9066的作用。YAP/TAZ在TNBC中表达和活性较高，尤其是Claudin-low亚型，这与局灶黏附相关基因的表达一致。有趣的是，NF-κB在TNBC细胞中作用于YAP/TAZ的下游，并被BDP-9066抑制。此外，PI3激酶通路对BDP-9066的作用产生不利影响，PI3激酶抑制剂alpelisib在PIK3CA突变TNBC细胞中协同增强了BDP-9066的作用。

抑制PI3K-AKT通路可增强BDP-9066在PIK3CA突变TNBC中的作用

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38164185/  

综上所述，研究者从药物筛选数据库中寻找新的TNBC特异性药物靶点，发现MRCK抑制剂(MRCKi) BDP-9066可能是TNBC的新型治疗药物，研究者分析了决定BDP-9066对TNBC特异性的机制，发现它抑制了在TNBC中特别重要的YAP/TAZ和NF-κB通路。此外，研究者发现BDP-9066对claudin低亚型乳腺癌最有效，这表明MRCK有可能作为claudin可作为生物标志物的TNBC的新药物靶点。 (生物谷 Bioon.com）

参考文献：

Hirohito Yamaguchi et al. MRCK as a Potential Target for Claudin-Low Subtype of Breast Cancer. Int J Biol Sci. 2024 Jan 1;20(1):1-14. doi: 10.7150/ijbs.88285.