Cell Reports: 抗原特异性CD8+T细胞克隆在急性白血病小鼠中的分化命运

癌症中存在功能失调的CD8+T细胞状态已得到充分证实。然而，CD8+T细胞的命运在多大程度上受到它们遇到同源肿瘤抗原的背景的影响还不是很清楚。我们先前证明，CD8+T细胞对模型白血病抗原有反应，可被抗原交叉呈递的1型常规树突状细胞(CDC1)删除。

在这里，通过研究T细胞受体(TCR)转基因CD8+T细胞(TCRTg101)对天然C1498白血病细胞抗原的反应，我们发现了一种不同的T细胞耐受模式，在这种模式下，TCRTg101经历了渐进的扩增和分化，进入耗竭状态。tcrtg101与抗原相遇需要白血病细胞主要组织相容性复合体(MHC)-I表达，且不依赖于DCs，这意味着白血病细胞直接介导了tcrtg101的衰竭表型。

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109991

CD8+T细胞是抗肿瘤免疫应答的关键效应细胞。为了逃避免疫识别和消除，癌症利用破坏CD8+T细胞反应的途径，从而促进癌症的进展和转移。虽然CD8+T细胞功能障碍的表型在许多癌症中都被证实，但T细胞功能障碍的潜在机制和表现各不相同。此外，肿瘤特异性CD8+T细胞命运在多大程度上受到与抗原提呈细胞(APC)的独特相互作用的影响还没有很好的定义。

我们小组一直致力于研究恶性血液病宿主的免疫逃逸机制。我们先前在携带白血病的小鼠中证明，脾CD8a+1型常规树突状细胞(CDC1)交叉提呈白血病特异性抗原可诱导表达高亲和力T细胞受体(tcr；简称tcr2c)的CD8+T细胞群体的缺失。

有趣的是，在来自相同白血病细胞的局部种植肿瘤的小鼠的引流淋巴结(DLN)中，CDC1呈递抗原导致了相同的CD8+T细胞群的强劲激活，揭示了遇到肿瘤抗原的环境背景可以赋予截然不同的CD8+T细胞功能状态。

为了阐明缺失在多大程度上是其他白血病特异性CD8+T细胞共同的命运，我们培育了一个TCR转基因小鼠品系(简称Tg101)，该品系含有一个克隆的CD8+T细胞群体，该克隆细胞群体在小鼠C1498白血病细胞上自然表达主要组织相容性复合体(MHC)I类限制性抗原。与我们之前的观察结果形成鲜明对比的是，Tg101小鼠(TCRTg101)的CD8+T细胞在携带白血病的动物中扩增到相对较大的数量，而不是被删除。然而，TCRTg101在这种背景下的扩展伴随着一种耗尽的表型的逐渐获得，这种表型不能有效地逆转.

白血病特异性CD8+T细胞克隆的不同命运

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109991

有趣的是，TCRTg101向耗竭状态的体内分化独立于树突状细胞，而需要白血病细胞直接提呈同源抗原。这些结果揭示了多种机制在白血病中介导CD8+T细胞耐受，并进一步强调CD8+T细胞与其同源白血病抗原相遇的背景是决定随后的耐受表型的关键因素。(生物谷 Bioon.com)

参考文献

Xiufen Chen et al. Divergent fates of antigen-specific CD8+T cell clones in mice with acute leukemia. Cell Rep. 2021 Nov 9;37(6):109991. doi: 10.1016/j.celrep.2021.109991.