Nature子刊：北京大学刘志博团队开发邻近疗法药物肿瘤原位合成新策略

在确保不损伤健康组织的前提下，将免疫细胞或治疗分子精准导向癌症靶点，仍是一大挑战。

2025 年 11 月 27 日，北京大学刘志博教授团队（王春洪博士为论文第一作者）在 Nature 子刊 Nature Biomedical Engineering 上发表了题为：Tumour-specific bioorthogonal synthesis of proteolysis-targeting chimeras and nanoparticles boosts T cell activity 的研究论文。

该研究开发了一种“脱笼-连接”（Decaging-to-Ligation，D2L）策略，能够将蛋白质或免疫细胞精准募集到肿瘤部位，该方法能够显著抑制肿瘤生长，且全身毒性极低，有效克服了 On-target Off-tumour（OTOT）毒性。

诱导蛋白质与细胞之间的接近是一种新兴且令人兴奋的癌症治疗方式。通过特异性结合，邻近效应能够改变目标的命运，并诱导蛋白质降解或细胞死亡。然而，大多数靶抗原通常也会出现在非肿瘤组织上，随之而来的 On-target Off-tumour（OTOT）毒性已成为此类疗法（例如 PROTAC 或 T 细胞介导的免疫疗法）在临床上取得进展的主要障碍。

因此，在临床前和临床研究中，迫切需要新的策略来减轻与 PROTAC 和 T 细胞介导疗法相关的毒性。

从理论上来说，PROTAC 或 T 细胞介导的疗法的功能依赖于由邻近驱动的蛋白-蛋白相互作用或细胞-细胞相互作用，这凸显了对这些邻近在时间和位置上的精确调控的需求。因此，一种能够在局部以恶性组织选择性方式诱导邻近效应的平台技术将解决上述难题。

生物正交化学是一种可用于生物分子标记、成像、药物递送、细胞工程等领域的技术方法。研究表明，生物正交化学能够在体外精确连接两种化合物。然而，生物正交连接技术与肿瘤选择性调控之间仍存在技术鸿沟。

刘志博团队此前通过建立由 LAT-1 依赖性肿瘤选择性探针触发的生物正交裂解化学体系，实现了药物在肿瘤局部的选择性释放。在这项新研究中，研究团队进一步探索了是否可将这种裂解化学发展为连接技术，从而诱导肿瘤内靶蛋白或细胞的邻近效应。

作为化学生物学与药物发现交叉领域的创新成果，该研究开发出了“脱笼-连接”（Decaging-to-Ligation，D2L）策略，可实现肿瘤选择性的二氮杂硼环形成反应。当苯肼与硅基酚醚系统连接后，可被苯丙氨酸三氟硼酸（Phe-BF3）激活，进而与 2-甲酰基苯硼酸（2-fPBA）反应生成二氮杂硼环化合物。

为了验证可行性，研究团队应用 D2L 策略成功实现了赫赛汀在 HeLa 细胞中的荧光标记，并在 HT-1080 野生型细胞混合培养体系中对 FAP 阳性细胞进行了选择性成像。更重要的是，该研究通过原位合成基于 JQ1(+) 的 PROTAC 分子，成功降解了肿瘤中的靶蛋白 BRD4，并显著降低了对小肠的毒性作用。

此外，研究团队将目前临床热疗研究中常用的金纳米颗粒（AuNP）与细胞靶向肽修饰结合，通过 D2L 策略进行组装，使其能够特异性招募 T 细胞来攻击癌细胞。在小鼠模型中，PROTAC 在局部以足以发挥降解活性的浓度被合成，而仅在治疗的肿瘤中形成免疫细胞招募的金纳米颗粒，使 T 细胞活性提升了 14.8 倍。

值得注意的是，该方法在诱导显著肿瘤消退的同时，有效了避免游离双特异性金纳米颗粒引起的副作用。因此，D2L 策略有望成为克服前述 On-target Off-tumour（OTOT）毒性的精准癌症治疗平台。该策略为体内激活治疗性组装体提供了通用方法，有望突破近邻近介导的癌症治疗的关键局限。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41551-025-01560-z