Theranostics: SETD1a-SOX2轴参与雌激素受体α阳性乳腺癌细胞对他莫昔芬的耐药

他莫昔芬是一种具有代表性的选择性雌激素受体调节剂(SERM)，通过竞争性拮抗雌激素受体(ER)介导的转录抑制乳腺癌(BC)细胞的增殖。在被批准用于晚期BC患者后，他莫昔芬已被广泛用作所有阶段BC治疗的金标准。

在接受他莫昔芬治疗后，雌激素受体(ER)阳性的乳腺癌(BC)患者中约有30-40%复发。因此，需要对他莫昔芬耐药的机制和更具体的预后生物标志物进行更多的研究。在这项研究中，研究者研究了含有组蛋白H3-赖氨酸4(H3K4)甲基转移酶的SET结构域1A(SETD1A)在BC对他莫昔芬耐药中的作用。

图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35966598/

近日，来自加雄大学的研究者们在Theranostics杂志上发表了题为“SETD1A-SOX2 axis is involved in tamoxifen resistance in estrogen receptorα-positive breast cancer cells”的文章，该研究的发现首次提供了SETD1A-SOX2轴在耐他莫昔芬BC细胞中的关键作用的证据，暗示SETD1A可能作为耐他莫昔芬BC患者治疗反应的分子靶点和预后指标。

在本研究中，研究者以亲本BC细胞的抗性细胞系为材料，研究了他莫昔芬抗性与SETD1A蛋白水平的关系。采用生物化学和分子生物学方法，如RNA测序、逆转录定量聚合酶链式反应、染色质免疫沉淀和蛋白结合实验，鉴定耐他莫昔芬BC细胞中的SETD1A靶基因。

此外，使用从三苯氧胺耐药的BC细胞中分离的癌症干细胞，研究了SETD1A在肿瘤干细胞中的作用。采用综合转录组分析和免疫荧光染色方法，结合临床资料和组织芯片分析，探讨SETD1A-SRY-box转录因子2(SOX2)基因表达与三苯氧胺治疗的BC患者复发的相关性。

SETD1A在耐他莫昔芬的BC细胞中的表达水平高于原代BC细胞。值得注意的是，SETD1A缺失的对他莫昔芬耐药的MCF-7细胞对他莫昔芬的敏感性恢复，而在MCF-7细胞中过表达SETD1A会导致敏感性降低。

SETD1A通过与SOX2的相互作用被招募到SOX2基因中，从而增强了SOX2基因在三苯氧胺耐药BC细胞中的表达。SETD1A基因敲除可有效抑制三苯氧胺耐药细胞和肿瘤干细胞的生长。此外，在ER阳性的三苯氧胺耐药BC患者中，高水平的SETD1A和SOX2与低存活率显著相关。

SETD1A在TAMR肿瘤干细胞中的作用

图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35966598/

总之，本研究结果表明，SETD1A是BC细胞中SOX2的关键调节因子，并证明了SETD1A在接受他莫昔芬治疗的BC患者中的临床意义，表明SETD1A是治疗他莫昔芬耐药性的潜在治疗靶点。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Ming Li Jin et al. SETD1A-SOX2 axis is involved in tamoxifen resistance in estrogen receptor α-positive breast cancer cells. Theranostics. 2022 Jul 18;12(13):5761-5775. doi: 10.7150/thno.72599.