Cell Geno：科学家在理解人类精神分裂症遗传特征上取得重大进展

从遗传学角度来讲，我们每个人都是彼此不同的个体，这是因为我们机体的DNA序列中存在着微小的变异，即所谓的遗传突变，其中一些突变会产生我们能看到和理解的巨大影响，从我们眼睛的颜色到患精神分裂症的风险等。多年来，科学家们研究了成千上万人机体的整个基因组（全基因组关联性研究，GWAS），发现了近5000个遗传突变或与人类精神分裂症发生有关。

近日，一篇发表在国际杂志Cell Genomics上题为“Systematic investigation of allelic regulatory activity of schizophrenia-associated common variants”的研究报告中，来自北卡罗来纳大学等机构的科学家们通过研究揭示了到底是哪些突变会对机体患精神分裂症产生因果关系的影响，他们发现，一些基因突变会调节或改变参与精神分裂症有关的基因表达；这项研究也标志着科学家们在理解人类精神分裂症的遗传基础方面迈出了重大的一步。

研究者Hyejung Won教授说道，我们的研究结果不仅深入揭示了基因错综复杂的调节蓝图，还提出了一种突破性的方法来解析遗传突变对精神分裂症个体机体中基因调节的累积效应。这一理解或能潜在为未来更精确的干预和疗法的开发铺平道路，如今精神分裂症的治疗方案非常有限，而且有些人对现有的药物也并没有反应。文章中，研究人员通过进行GWAS研究探索了已经与人类精神分裂症风险相关的基因突变。

研究者的目的在于寻找一种方法将无意义的突变与那些有可能对精神分裂症发病有重要影响的生物活性的突变区分开来，这一点并不容易，其中原因有几个，其中之一就是遗传变异通常遗传自父母亲那里，因此，紧挨着的两个遗传突变或许就与精神分裂症的发生有关，一个可能对于在精神分裂症中扮演重要角色的基因表达非常重要，而另一个突变则可能在精神分裂症发生过程中并没有发挥任何作用。为了解决这一问题，研究人员使用了一种名为大规模平行报告试验（MPRA，massively parallel reporter assay）的特殊技术，该技术从本质上来讲就是一种基因测序技术，其能解析哪些突变会诱导基因表达，哪些则不会；为了使用这些方法，研究人员将5000个突变引入到了培养皿中的人类脑细胞中，这些细胞对于早期的大脑发育至关重要。

科学家在理解人类精神分裂症遗传特征上取得重大进展。

图片来源：Cell Genomics (2023). DOI:10.1016/j.xgen.2023.100404

这些突变体可能也不可能会引起下游基因和遗传条形码的表达，一种拥有20bp DNA序列的条形码对于每一个突变体都是独一无二的，而且研究人员就是利用其来区分变异序列的；MPRA能揭示具有实际生物学效应的439个遗传突变，这就意味着其能够改变基因的表达。从传统上来讲，科学家们就能利用其它表观遗传学数据，比如转录因子结合和生化定义增强子，从而来识别出具有生物学效应的变异。然而，这些传统方法无法预测研究人员所识别出的具有生物学效应的大部分遗传突变，研究者的工作揭示了大量尚未开发的具有生物学效应的突变体。为了理解这些突变是如何共同影响基因活性的，研究者Won等人开发了一种新型模型，其能将来自MPRA的数据与脑细胞中的染色质结构（对于脑细胞DNA组装方式非常重要的遗传信息）结合在一起，通过使用这种方法，研究人员就能将这些439个突变体与基因如何开启或关闭表达联系起来。

研究者表示，精神分裂症是一种高度遗传的复杂疾病，找到这439个潜在的致病性突变或许就是一大进步，但研究人员后期还有大量工作需要去完成，从而阐明导致个体患上精神分裂症的复杂遗传结构；有了这些信息，研究人员就能开始理解这种复杂疾病背后的生物学机制，从而最终开发出新型靶向性疗法了。综上，本文研究中，研究人员提出了一种接触无障碍的模型，其能将MPRA测定的等位基因活性与机体的神经元染色质结构相结合。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Jessica C. McAfee, Sool Lee, Jiseok Lee, et al. Systematic investigation of allelic regulatory activity of schizophrenia-associated common variants, Cell Genomics (2023). DOI:10.1016/j.xgen.2023.100404