Nature：揭示噬菌体利用一种结合DNA和RNA的蛋白调节抗CRISPR蛋白产生机制

一项意想不到的发现使得人们在与有害细菌的斗争中取得了重要进展。在一项新的研究中，由奥塔哥大学的Peter Fineran教授领导的一个国际研究小组对细菌感染病毒（即噬菌体）使用的一种特殊讯蛋白进行了研究。对细菌和噬菌体之间的这场微观军备竞赛的研究非常重要，因为这可能让人们找到抗生素的替代品。相关研究结果于2024年7月10日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Phage anti-CRISPR control by an RNA- and DNA-binding helix–turn–helix protein”。

为此，他们分析了噬菌体在部署抗CRISPR蛋白（anti-CRISPR）时使用的一种蛋白，毕竟这是噬菌体阻断细菌CRISPR-Cas免疫系统的一种方法。

论文共同通讯作者、奥塔哥大学微生物与免疫学系主任Nils Birkholz博士说，了解噬菌体如何与细菌相互作用，是在人类健康或农业领域利用噬菌体对付细菌病原体的道路上迈出的重要一步。“了解噬菌体如何与细菌相互作用是利用噬菌体对抗人类健康或农业领域中的病原菌的重要一步。”

他说，“具体来说，我们需要了解细菌用来保护自己免受噬菌体感染的防御机制（比如CRISPR），这与我们利用人体免疫系统抵御病毒的方式不同，也需要了解噬菌体如何抵御这些防御机制。例如，如果我们知道噬菌体是如何杀死特定细菌的，这就有助于确定适当的噬菌体作为抗菌剂使用。更具体地说，了解噬菌体在感染后如何控制它们的反防御武器库（包括抗CRISPR蛋白）非常重要——我们必须了解噬菌体如何调控在与细菌战斗中有用的基因的表达。”

这项新的研究揭示了噬菌体需要多么小心地部署它们的抗CRISPR蛋白。“我们已经知道，一种特定的噬菌体蛋白有一个在许多参与基因调控的蛋白中非常常见的部分或者说结构域；众所周知，这个称为螺旋-翻转-螺旋（helix–turn–helix, HTH）的结构域能够特异性地结合DNA序列，并根据具体情况开启或关闭基因。”

图片来自Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07644-1

“我们发现，这种蛋白中的 HTH 结构域用途更广，而且表现出一种以前未知的调控模式。它不仅能利用这个结构域结合 DNA，还能结合它的RNA 转录本，其中RNA 转录本是 DNA 序列和它编码的抗 CRISPR蛋白之间的中介分子。由于这种蛋白参与调节抗CRISPR的产生，这意味着这种调节具有额外的层次——它不仅通过DNA结合机制发生，还通过我们发现的结合信使RNA（mRNA）的新机制发生。”

Fineran教授说，这一发现可能会对理解基因调控产生重大影响。“在理解噬菌体如何逃避CRISPR-Cas防御并在一系列应用中杀死目标细菌方面，揭示这种意想不到的复杂调控是一项重要进展。这一发现尤其令科学界振奋，因为它在一个研究得很透彻的蛋白家族中展示了一种新的调控机制。HTH结构域自20世纪80年代初被发现以来，已经得到了深入研究，因此我们最初认为我们的蛋白会像其他具有HTH结构域的蛋白一样发挥作用，当我们发现这种新的作用模式时，我们感到非常惊讶。这一发现有可能改变该领域对这一重要而广泛的蛋白结构域的功能和机制的看法，并可能对我们理解基因调控产生重大影响。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Nils Birkholz et al. Phage anti-CRISPR control by an RNA- and DNA-binding helix–turn–helix protein. Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07644-1.