TRIP12在健康和疾病中是TGFβ信号的进化保守调节剂

TGFβ家族是一组参与多种细胞过程的多功能细胞因子，包括胚胎发生、免疫细胞功能、细胞周期调节、组织稳态、细胞外基质生成以及组织重塑和修复。TGFβ通路是细胞增殖、分化和死亡的主要调控因子。tgf - β信号的失调在包括自身免疫性疾病和癌症在内的几种人类疾病中得到了很好的证实。因此，了解控制tgf - β信号传导的分子途径可能有助于更好地了解这些疾病的潜在原因。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41419-023-06215-y            

近日，来自哈马德·本·哈利法大学的研究者们在Cell Death Dis.杂志上发表了题为“Control of TGFβ signalling by ubiquitination independent function of E3 ubiquitin ligase TRIP12”的文章，该研究确定了TRIP12在健康和疾病中是TGFβ信号的进化保守调节剂。

在这里，研究者发现HECT结构域E3泛素连接酶TRIP12在多种模型中控制tgf - β信号传导。有趣的是，TRIP12对TGFβ信号的控制完全独立于其E3泛素连接酶活性。相反，TRIP12将SMURF2招募到SMAD4，这很可能是SMAD4抑制单泛素化的原因，因为SMAD4单泛素化及其与SMURF2的相互作用在TRIP12-/-细胞中被显著下调。此外，人类和小鼠细胞中对TRIP12的遗传抑制导致tgf - β信号的强烈激活，这可以通过重新引入野生型TRIP12或催化失活的C1959A突变体来恢复。

重要的是，TRIP12对TGFβ信号的控制是进化保守的。事实上，肠道中果蝇TRIP12同源物(trip)的基因抑制导致肠道干细胞数量减少，而肠道内分泌细胞分化的增加则弥补了这一点。这些影响在携程与果蝇SMAD4同源物美狄亚共同抑制的果蝇品系中完全正常化。同样，在小鼠3D肠道类器官中，CRISPR/Cas9介导的Trip12基因靶向增强TGFβ介导的增殖阻滞和细胞死亡。最后，CRISPR/Cas9介导的MDA-MB-231乳腺癌细胞中TRIP12的基因靶向增强了TGFβ诱导的这些细胞的迁移能力，通过重新引入野生型TRIP12，这些细胞被恢复到野生型水平。

果蝇和哺乳动物之间高度保守的多种信号通路的ISCs更新和分化的示意图

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41419-023-06215-y

综上所述，tgf - β信号通过促进EMT过程和增强转移基因的基因表达，是这些过程的主要贡献者。抑制TRIP12进一步增强了这些细胞的迁移特性，这表明TGFβ不仅有助于建立EMT过程，还促进已经建立的间充质细胞的转移，而TRIP12对调节这一现象至关重要。(生物谷 Bioon.com）

参考文献

Kripa S Keyan et al. Cell Death Dis.  Control of TGFβ signalling by ubiquitination independent function of E3 ubiquitin ligase TRIP12. 2023 Oct 20;14(10):692. doi: 10.1038/s41419-023-06215-y.