Nat Immunol：揭示类风湿性关节炎的致病根源！给T细胞提供天门冬氨酸有望从根源上治疗这种疾病

2021年11月30日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国梅奥诊所的研究人员将类风湿性关节炎中出现的T细胞功能障碍与一种代谢缺陷联系起来。相关研究结果于2021年11月22日在线发表在Nature Immunology期刊上，论文标题为“Mitochondrial aspartate regulates TNF biogenesis and autoimmune tissue inflammation”。

在类风湿性关节炎患者的一类称为辅助性T细胞的T细胞中，一种特定氨基酸的低水平导致了细胞通信错误，提供这种称为天门冬氨酸的氨基酸可能为自身免疫性疾病提供一种新的治疗策略。类风湿性关节炎是一种以慢性炎症---包括一种高水平的称为肿瘤坏死因子（TNF）的细胞因子---为特征的自身免疫性疾病。TNF用于招募免疫系统资源，并可导致细胞死亡（坏死）。

论文通讯作者、梅奥诊所的Cornelia Weyand博士说，“在过去25年里，TNF一直是治疗自身免疫性疾病和组织炎症的重要治疗靶标。TNF抑制剂的引入是炎症性疾病管理的一个模式转变。但是，虽然它们阻断了TNF在发炎组织部位的作用，但它们不能阻止这种细胞因子的产生。因此，它们不能治疗TNF引起的疾病的根源。”

基于20多年研究工作中收集的数据，Weyand博士及其团队开始研究辅助性T细胞。它们协调免疫反应，但它们也能在感染后留在体内，以帮助免疫系统在入侵者再次入侵时更快地做出反应。但这些细胞记住的不仅仅是以前与病原体的遭遇。Weyand博士说，“不幸的是，这些辅助性T细胞也能记住自己的错误，在类风湿性关节炎患者中，它们领导着对关节的攻击。”

追踪T细胞功能紊乱的源头

这些作者发现T细胞是TNF的一个重要来源。他们通过研究细胞和小鼠模型来确定其中的原因，最终发现在类风湿性关节炎中，T细胞的线粒体有缺陷。

Weyand博士解释说，“我们观察到类风湿性关节炎患者的T细胞具有低性能的线粒体，通过筛选T细胞的线粒体产物，我们发现在类风湿性关节炎中，T细胞缺乏天门冬氨酸。”

XBP1S过表达诱导内质网扩大，图片来自Nature Immunology, 2021, doi:10.1038/s41590-021-01065-2。

通过一系列的实验，这些作者发现天门冬氨酸作为线粒体和内质网之间的一种信使分子。当线粒体减少与内质网之间的天门冬氨酸通信时，内质网就会认为线粒体遭受应激。作为反应，内质网开始扩大并过度产生蛋白，其中之一就是TNF。

Weyand博士解释说，“本质上，TNF的过度产生是代谢缺陷的结果。营养不良的T细胞致力于TNF的产生，成为高效的促炎性效应细胞。”

从根本上治疗自身免疫性疾病

掌握了这些知识，Weyand博士希望科学家们在未来开发新的治疗策略来对抗过量的TNF。Weyand博士说，“这对我们的患者来说将是非常重要的，因为许多人对标准的TNF阻断剂产生了抵抗性。同样重要的是认识到细胞内的代谢缺陷会导致疾病。我们希望开发能够修复线粒体缺陷、补充天门冬氨酸并成功抑制组织炎症的策略。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Bowen Wu et al. Mitochondrial aspartate regulates TNF biogenesis and autoimmune tissue inflammation. Nature Immunology, 2021, doi:10.1038/s41590-021-01065-2.

Marc Scherlinger et al. Shortage of aspartate in mitochondria fuels arthritis. Nature Immunology, 2021, doi:10.1038/s41590-021-01069-y.

Mitochondrial signals regulate ER size and TNF production in rheumatoid arthritis. Nature Immunology, 2021, doi:10.1038/s41590-021-01070-5.