Science：新研究揭示多甘氨酸蛋白聚集破坏tRNA加工机制

神经退行性疾病，如阿尔茨海默病和帕金森病，是毁灭性且无法治愈的疾病。尽管许多神经退行性疾病以脑内异常蛋白质聚集为特征，但对聚集的蛋白质是否以及如何导致脑细胞功能障碍和死亡的有限理解，构成了开发有效治疗方法的主要障碍。

受心血管疾病和癌症研究中类似方法的启发，麻省总医院和哈佛医学院医学与外科系医师研究员Raghu R. Chivukula博士及其团队在一项新的研究中聚焦于罕见的遗传性神经变性，将其作为揭示蛋白质聚集与脑部疾病关联的根本机制的有力途径。他们的研究意外发现，遗传性神经变性中的蛋白质聚集与tRNA加工异常存在关联，从而揭示了这些疾病中可能利用药物进行靶向的关键机制。相关研究成果发表于《科学》杂志。

Chivukula团队对由GGC三核苷酸重复序列扩张（由该三核苷酸序列重复过多引起的DNA序列突变）导致的遗传性神经退行性疾病产生兴趣。这些突变会产生易于聚集的蛋白质，其含有长串单一重复的氨基酸（甘氨酸）。有趣的是，尽管这些含有“多甘氨酸”的蛋白质聚集物可在受影响患者的多种组织和细胞类型中检测到，但GGC重复序列扩张疾病似乎仅在中枢神经系统中引发疾病。他们想要明确多甘氨酸聚集物对细胞的具体作用，以及为何其对脑细胞具有选择性毒性。

为此，Chivukula团队采用基于生物化学的方法在培养细胞中合成多甘氨酸蛋白，并纯化所获得的蛋白聚集物。随后利用质谱分析（通过测量样本中不同分子的含量）全面地对一组被招募进入这些聚集物并因此从细胞中耗竭的宿主细胞蛋白进行编目。

他们进一步研究了多甘氨酸聚集对培养细胞中RNA加工的影响，在人类疾病组织样本中验证了他们的结果，并开发了小鼠模型以功能性评估脑内tRNA加工缺陷的后果。

神经退行性GGC重复扩增通过FAM98B中单一富含甘氨酸的无序区域的聚集破坏tRNA加工

他们发现，无论是培养细胞还是人类患者组织中的多甘氨酸聚集物，均特异性招募tRNA连接酶复合物（tRNA-LC），该蛋白质复合物对加工剪接后的tRNA至关重要。值得注意的是，其他tRNA剪接基因的突变也会导致与GGC重复扩增疾病类似的早发性神经退行性疾病。他们发现，tRNA-LC的聚集导致培养细胞及患者脑组织样本中的tRNA加工异常。

此外，大脑中tRNA-LC耗竭的小鼠出现了与GGC重复扩增疾病相似的神经变性及运动协调障碍。

综上所述，这项新的研究揭示了GGC重复扩增疾病中蛋白质聚集与RNA加工障碍之间的新型意外关联。

GGC重复扩增疾病与先前描述的tRNA剪接障碍之间的显著相似性表明，多甘氨酸依赖性tRNA剪接紊乱可能是选择性神经元死亡的重要机制。重要的是，这些发现还建立了概念验证，即干扰tRNA-LC聚集可能保护细胞免受GGC重复扩增的病理影响。

Chivukula实验室目前正积极研究脑内tRNA剪接异常的细胞后果和分子后果。他们非常感兴趣于开发能够阻断这种致病机制的神经退行性GGC重复疾病治疗策略。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Jason Yang et al, Polyglycine-mediated aggregation of FAM98B disrupts tRNA processing in GGC repeat disorders, Science (2025). DOI: 10.1126/science.ado2403.

Researcher discusses the unexpected role of protein aggregates in brain disease
https://medicalxpress.com/news/2025-07-qa-discusses-unexpected-role-protein.html