一种新的伊马替尼上调的长非编码RNA在抑制Abl癌基因诱导的肿瘤生长中起关键作用

长非编码RNA(LncRNAs)调节失调与多种人类癌症有关。Bcr-abl癌基因是人类9号染色体和22号染色体相互易位的结果，与多种血液系统恶性肿瘤有关。然而，lncRNAs在bcr-Abl诱导的白血病中的作用在很大程度上尚不清楚。

图片来源: https://doi.org/10.1186/s12943-021-01478-5

Abl癌基因介导的细胞转化与包括慢性粒细胞白血病在内的几种类型白血病的发生。众所周知，Abl诱导的肿瘤发生是一个复杂的过程，涉及调控细胞生存和增殖的多个信号通路的失调。尽管在研究Abl介导的致癌转化的分子机制方面已经取得了相当大的进展，但lncRNAs在Abl诱导的白血病中的作用在很大程度上仍未被探索，并引起了越来越多的关注。

伊马替尼可以竞争性地与bcr-abl的三磷酸腺苷(ATP)结合口袋结合，从而有效地抑制其酪氨酸激酶活性。伊马替尼已被用于大多数慢性粒细胞白血病(Cml)患者的一线治疗，并已被证明非常有效。靶向bcr-abl(达沙替尼、尼洛替尼和波苏替尼)的第二代药物和第三代抑制剂ponatinib已经开发出来，因为对伊马替尼的耐药性一直是bcr-abl阳性患者的一个大问题。

在本研究中，作者发现伊马替尼诱导了lncRNA-IUR1的高表达，提示负性调控因子lncRNA-IUR1的诱导可能有助于伊马替尼治疗bcr-Abl阳性患者的疗效。反过来，诱导lncRNA-IUR1表达不足可能是导致伊马替尼耐药的机制之一。事实上，lncRNAs的异常表达与获得性抗药性有关。

在对伊马替尼耐药的白血病细胞中，lncRNA SNHG5表达上调，并促进慢性粒细胞白血病对伊马替尼的耐药。SNHG5在伊马替尼敏感的白血病细胞中的过表达增加了伊马替尼的耐药性，而SNHG5的缺失降低了细胞对伊马替尼的耐药性。因此，阐明伊马替尼诱导lncRNA-IUR1表达上调的机制具有重要意义，这可能有助于探索通过上调lncRNA-IUR1的表达来治疗伊马替尼耐药的bcr-Abl阳性患者的潜在靶向治疗方法。

在慢性粒细胞白血病(CML)中，STAT5信号被BcrAbl组成性地激活，导致细胞不受控制地存活和增殖，这对bcr-Abl阳性白血病的初始和维持是必不可少的。先前的研究发现，bcr-abl可以引起JAK2/STAT5途径的两个强有力的抑制子--细胞因子信号转导抑制因子1和3(socs-1和socs-3)的酪氨酸磷酸化，从而解除SOCSS对STAT5激活的抑制作用，促进bcr-abl介导的转化。

为了探讨lncRNA-IUR1调控Abl诱导的肿瘤发生的机制，作者发现在Abl阳性的白血病细胞中，lncRNA-IUR1抑制STAT5的激活。在过量表达Abl的细胞中，STAT5的磷酸化水平显著降低，而缺失的lncRNA-IUR1则增强了细胞中STAT5的磷酸化。

小鼠LncRNA-IUR1基因敲除可促进bcr-Abl介导的原代骨髓细胞转化、Abl转化的细胞存活和小鼠白血病的发生

图片来源: https://doi.org/10.1186/s12943-021-01478-5

综上所述，本研究确定lncRNA-IUR1是bcr-Abl诱导肿瘤发生的关键负调控因子。LncRNA-IUR1缺失促进了Abl转化细胞在小鼠体内的存活和白血病的发生发展。机制上，lncRNA-IUR1通过负调控STAT5介导的GATA3表达抑制BCR-Abl诱导的肿瘤发生。这些发现揭示了lncRNAs在Abl介导的致癌转化中的重要作用和生理意义，并为了解Abl诱导白血病发生的分子机制提供了新的见解。(生物谷 Bioon.com)

参考文献

Yun Ma et al. A novel imatinib-upregulated long noncoding RNA plays a critical role in inhibition of tumor growth induced by Abl oncogenes. Mol Cancer. 2022 Jan 3;21(1):5. doi: 10.1186/s12943-021-01478-5.