世界首次修复肾细胞！Nature子刊：新型再生疗法可恢复受损的肾功能，IL11或成为治疗新靶点！

作为人体的重要器官之一，肾脏的重要性不言而喻。据国家卫健委数据显示，预测到2040年，慢性肾脏病将成为全球第五位的致死病因。而慢性肾病在我国发病率高达10.8%，患者人数超过1亿。因此，亟需找到针对肾功能损害的疗法，一些科学家们将目光聚焦在恢复肾脏的再生能力上。

近日，来自Duke-NUS医学院、新加坡国家心脏中心（NHCS）的科学家和德国的科学家合作研究：首次表明，再生疗法恢复受损的肾功能可能很快就会成为现实。这项研究发表在《自然通讯》（Nature Communications）上，题目为“Targeting endogenous kidney regeneration using anti-IL11 therapy in acute and chronic models of kidney disease”，该团队发现，阻断一种名为白介素-11（IL-11）的损伤性瘢痕调节蛋白可以使受损的肾细胞再生，恢复因疾病和急性损伤而受损的肾功能。

研究人员将EGFP基因敲入小鼠的IL11基因座，急性肾损伤后三天，在近端肾小管上皮细胞中检测到了强大的EGFP信号，随后减弱。主成分分析（PCA）揭示了整个时间过程中基因表达的变化（下图e）。通过分子标记数据库（MSigDB）分析基因表达，表明IL11在肾小管上皮细胞中诱导促炎和间充质基因。

图注：自分泌L11活性通过激活STAT3和ERK，在肾小管上皮细胞中启动促炎和间充质程序。（来源：Widjaja, A., et al. 2022）

在证实了急性肾损伤期间IL11上调后，研究人员在IL11缺失小鼠（KO）及野生型对照小鼠（WT）中诱导了急性肾损伤，并研究了信号效应、部分上皮-间质转化（pEMT）标记物以及肾脏形态和功能（下图a）。结果发现。野生型鼠肾脏中的IL11 mRNA和IL11蛋白水平增加，而在IL11缺失小鼠中则未检测到（下图b）。叶酸（FA）诱导的肾脏损伤后28天，与IL11缺失小鼠相比，野生型小鼠的肾脏明显更小、重量更轻、胶原蛋白含量更高，且纤维化程度更高，即肾损伤越明显（下图c）。

图注：IL11敲除小鼠在急性肾损伤后不受上皮-间质转化和肾脏病理学的影响。（来源：Widjaja, A., et al. 2022）

接下来，研究人员探究了中和IL11抗体（X203）否会在严重急性肾损伤后保护肾脏结构和功能。通过生化（羟脯氨酸测定，HPA）和组织学分析，发现X203治疗方案导致肾胶原减少，并呈现剂量依赖性（下图b、c）。而且，抗TGFβ会引起肾损伤后的炎症，而抗IL11不引起炎症。

图注：X203、MAB218和抗TGFβ对急性肾损伤后肾表型的治疗比较。（来源：Widjaja, A., et al. 2022）

随后，研究人员详细地探讨了IL11在肾近端肾小管上皮细胞中的具体作用，并确定了在小鼠中的发现可以关联到人类。在信号水平上，TGFβ1和IL11均增加了pERK、pp90RSK、pGSK3β、SNAI1、ZEB和αSMA的表达，并下调了E-Cadherin、Cyclin D1和PCNA（下图b）。

这些数据表明，IL11通过驱动ERK/p90RSK/GSK3β/SNAI1轴，对人肾近端肾小管上皮细胞的部分上皮-间质转化具有普遍依赖性（下图f）。简单来说，IL11刺激人肾小管上皮细胞间质转化，从而进一步发生纤维化。X203和中和IL11RA抗体（X20921，31）抑制了TGFβ1对信号传导和部分上皮-间质转化表型的影响，但不抑制IgG，表明TGFβ2对部分上皮-间质转化的诱导依赖于人肾近端肾小管上皮细胞中的IL11（下图b）。

图注：自分泌IL11活性导致人肾近端肾小管上皮细胞的间充质转化，近端肾小管上皮细胞的旁分泌IL11活性刺激肌成纤维细胞。（来源：Widjaja, A., et al. 2022）

综合这些实验，研究人员总结道，中和IL11抗体可用于治疗急性肾损伤、治疗单侧输尿管梗阻、逆转慢性肾病。从机制来看，IL-11会引发肝脏、肺和心脏等其他器官的瘢痕形成。来自肾近端肾小管上皮细胞的旁分泌IL11活性会激活肾成纤维细胞，该蛋白在肾脏损伤后引发一系列分子过程，从而导致炎症、纤维化（瘢痕）和功能丧失。而抗-IL11疗法可以逆转肾上皮细胞间质转化。另外，肾近端肾小管上皮细胞中IL11RA1的缺失可预防急性肾损伤的长期后遗症。

因此，通过提高肾脏的内在再生能力，我们可以恢复受损肾脏的功能。抗IL11疗法可以治疗肾衰竭、逆转肾病，且在小鼠中已经证实长期使用是安全的。这些发现使得再生医学在疾病治疗上迈出意义重大的一步。

参考文献：

Widjaja, Anissa A., et al. "Targeting endogenous kidney regeneration using anti-IL11 therapy in acute and chronic models of kidney disease." Nature Communications 13.1 (2022): 7497.