Mol Cancer：S100A6+肿瘤细胞在转移中至关重要，靶向肿瘤细胞和成纤维细胞之间的反馈回路是一种很有前途的抗转移策略

肝细胞癌(HCC)是最常见的原发性肝癌，其高发病率和死亡率给全球健康造成了重大负担。HCC在不同肿瘤间甚至同一肿瘤内复杂多样的分子性质，表现为肿瘤异质性，这对理解促进肿瘤进展和转移的潜在机制提出了巨大挑战。既往研究利用多种组学方法研究了HCC的肿瘤异质性，建立了多个肿瘤亚组分类。然而，由于技术限制，这些异质性分类不能区分肿瘤细胞和肿瘤微环境。虽然有一些研究调查了不同恶性肿瘤的细胞肿瘤异质性，但HCC在单细胞水平上的肿瘤异质性尚不清楚。揭示肿瘤细胞异质性的复杂性已经成为提高我们对疾病的理解和制定靶向治疗策略的关键。

转移是恶性肿瘤的晚期，通常是无法治愈的，也是肿瘤相关死亡的主要原因。尽管许多研究已经研究了在转移中发挥重要作用的分子和潜在机制，但高转移潜力的肿瘤细胞的特征仍不清楚，这给HCC抗转移治疗的发展带来了障碍。此外，有强有力的证据证明肿瘤微环境在促进肿瘤细胞转移潜能方面至关重要。因此，本研究旨在全面定义和描述具有高转移潜力的肿瘤细胞，揭示肿瘤细胞与肿瘤微环境(TME)相互作用的潜在机制。

图片来源：https://doi.org/10.1186/s12943-024-02062-3

近日，来自复旦大学的研究者们在Mol Cancer杂志上发表了题为“Single-cell tumor heterogeneity landscape of hepatocellular carcinoma: unraveling the pro-metastatic subtype and its interaction loop with fibroblasts”的文章，该研究确定了肝癌的三亚型分类，其中S100A6⁺肿瘤细胞在转移中起着至关重要的作用，靶向肿瘤细胞和成纤维细胞之间的反馈回路是一种很有前途的抗转移策略。

肿瘤异质性对理解驱动肿瘤进展和转移的机制提出了巨大的挑战。肝细胞癌在细胞水平上的异质性尚不清楚。本研究旨在对单细胞RNA测序数据和空间转录组学数据进行整合分析。本研究采用多种方法研究HCC肿瘤细胞的亚型。分析不同亚型肿瘤细胞的功能特点、翻译因子、临床意义及微环境相关性。分析了亚型与成纤维细胞的相互作用。

三种HCC肿瘤细胞亚型的功能特征及进化过程

图片来源：https://doi.org/10.1186/s12943-024-02062-3

研究者通过整合52个单细胞RNA测序数据和5个空间转录组学数据，建立了HCC恶性细胞的异质性景观。研究者在肿瘤细胞中发现了三种亚型，包括ARG1⁺代谢亚型(metab -亚型)、TOP2A⁺增殖表型(prol -表型)和S100A6⁺前转移亚型(emt -亚型)。富集分析发现，这三种亚型具有代谢、增殖和上皮间质转化的不同特征。轨迹分析显示，metab亚型和emt亚型均起源于prol表型。翻译因子分析发现emt亚型特异性激活SMAD3和TGF-β信号通路。以emt亚型细胞为主的HCC预后不良，微环境荒芜。研究者发现了SPP1-CD44和CCN2/TGF-β-TGFBR1相互作用对介导的肿瘤细胞和成纤维细胞之间的正环，抑制CCN2破坏了这个环，减轻了向emt亚型的转化，并抑制了转移。

肿瘤细胞与成纤维细胞之间的反馈回路示意图

图片来源：https://doi.org/10.1186/s12943-024-02062-3

综上所述，本研究建立了HCC的单细胞肿瘤异质性格局，并揭示了肿瘤细胞的三亚型分类。其中，S100A6+ EMT亚型具有以EMT上调和缺氧为特征的促转移表型，并伴有TGF-β-SMAD通路的激活。以emt亚型细胞为主的hcc表现出较差的预后和荒漠TME。此外，研究者揭示了肿瘤细胞和成纤维细胞之间的反馈回路，代表了一个有希望的抗转移靶点。本研究为HCC的肿瘤异质性提供了以前未知的见解，并确定了转移的潜在靶点。(生物谷 Bioon.com）

参考文献：

De-Zhen Guo et al. Single-cell tumor heterogeneity landscape of hepatocellular carcinoma: unraveling the pro-metastatic subtype and its interaction loop with fibroblasts. Mol Cancer. 2024 Aug 2;23(1):157. doi: 10.1186/s12943-024-02062-3.