Cell：天津医科大学刘强团队发现神经免疫疾病多发性硬化症新机制

多发性硬化（Multiple Sclerosis，MS）是中枢神经系统自身免疫性脱髓鞘疾病和在全球引起青壮年残疾的最重要病因。T 淋巴细胞主导的自身免疫反应攻击髓鞘，累及视神经、脊髓、脑干、脑室周围白质等部位，导致视力异常、肢体运动障碍和共济失调等临床症状。多发性硬化症的核心机制源于 T 淋巴细胞失去自身免疫耐受。但是，其触发因素，部位，以及如何维系自身反应性和驱动疾病进展的机制，至今仍不清楚。因此，当前没有治愈多发性硬化症的疗法，控制疾病进展的药物疗效也非常有限。

多发性硬化症患者发病机制研究既往局限于来源于外周血和脑脊液的自身反应性 T 细胞。骨髓作为成人主要的造血器官，也是成人 T 细胞发育的中枢免疫器官，对启动和维持机体免疫应答具有核心作用。然而迄今还不知道，骨髓在自身免疫反应的起源与演变中具有哪些作用，对多发性硬化症疾病进展又有什么影响？

2022年6月15日，天津医科大学总医院神经内科刘强教授课题组在 Cell 在线发表了题为：Bone marrow hematopoiesis drives multiple sclerosis progression 的论文。

使用单细胞测序、谱系分析和流式细胞术，研究团队发现多发性硬化症（Multiple Sclerosis，MS）患者骨髓造血系统上游的造血干细胞（Hematopoietic Stem Cell，HSC）发生活化，进而向髓系偏倚，造成下游单核细胞和中性粒细胞明显增加。

为了评估髓系增生对自身反应性 T 细胞的作用，研究团队使用 TCR 测序发现，多发性硬化症患者骨髓内的 T 细胞克隆数量和多样性明显增加。

在最新这项研究中，为了探讨多发性硬化症患者骨髓发生髓系增生的原因，研究团队通过蛋白质组发现神经抗原特异性 T 细胞由趋化因子 CXCL12 引导下大量归巢至骨髓。Nano-string RNA 测序显示，神经抗原特异性 T 细胞到达骨髓后高表达 CCL5，引起髓系增生。

为了解析异常髓系增生对中枢神经系统的作用，研究团队使用谱系示踪技术描绘了MS小鼠模型骨髓新生细胞的命运图谱，发现骨髓新生的髓系细胞在骨髓和脑内扩增神经抗原特异性 T 细胞，加速脑和脊髓内脱髓鞘损伤。这些发现表明，骨髓异常髓系增生驱动多发性硬化进展（图1）。