《肝病学》：世界首例活体异种肝移植！基因改造猪肝体内存续38天，患者存活171天

在异种肝移植这块领域，我国科学家真是手拿把掐。

2024年3月，西京团队完成了世界首例基因编辑猪肝移植，采用六基因编辑巴马猪肝、异位辅助移植至脑死亡患者的方案，证实基因编辑猪肝可在人体内存活并运作。

2024年5月，安徽医科大学第一附属医院团队完成了另一例基因编辑猪肝移植，此次不仅基因编辑方案略有不同，移植对象更是一名活着的肝癌患者。基因编辑肝脏在患者体内存续38天，患者存活171天，证实基因编辑猪肝异种移植作为肝移植过渡方案的可行性。

近期，这一案例的论文发表在了《肝病学》杂志上，披露了试验的具体细节。

此次试验的患者是一名71岁的患者，确诊乙肝肝硬化、肝右叶巨大肝细胞癌。经评估患者肝储备不足、无法耐受手术切除，介入等治疗无效。检查发现肿瘤张力极高，有随时破裂风险，以同情用药开展异种辅助肝移植，以过渡至天然肝脏恢复后进行肝移植。

术中切除肿瘤后，将猪肝移植至右肝窝。

供体肝来自云南农业大学魏红江团队开发的十基因编辑猪，基因改造方案在六基因编辑猪的基础上，进一步敲入了人补体调节蛋白CD59、凝血相关蛋白CD39/RPCR、免疫调节蛋白CD47。

再灌注完成后，移植物立即变红并观察到金黄色胆汁流出。胆汁分泌随时间推移逐渐增加，到第16天达到约400毫升/天，随后减少并稳定在150毫升/天。

胆汁酸水平变化表明肝功能恢复。血浆中猪凝血因子FVIII和FIX水平丰富，猪FVIII水平一度超过人凝血因子340倍，是未来异种移植必需考虑的。

术后10天活检结果未见超急性或急性排斥反应，左肝有再生迹象。

术后25天，患者出现明显心肌损伤迹象；术后31天表现恶化，诊断为异种移植相关血栓性微血管病（xTMA）。由于进行性多器官障碍风险，以及肥大的左肝可提供足够功能，术后38天切除了异种移植物，其后病情稳定。

术后135天，患者出现突然上消化道出血，这是肝衰竭和肝硬化失代偿期的常见严重并发症。经治疗后仍反复出血，患者在术后171天死亡。

研究者在讨论中指出，xTMA是本案例中较为严重的并发症，其发展因素复杂，未来的研究中需要针对补体调节、内皮保护和凝血相容性指定相应策略以预防xTMA。

相较其他器官，肝脏被认为具有独特的异种移植难度，因为肝脏功能复杂，额外涉及多种酶系统、代谢合成功能等等。异种肝移植作为常规器官移植前的过渡方案是目前相关研究的第一选择。

本案例表明，基因编辑猪肝足以在人体内发挥作用、提供功能支持，但在长期存续和并发症方面还有很多问题有待解决，例如如何进一步克服免疫和生理不相容性、基因工程如何增加移植物存活并减少并发症、临床患者的选择等等。