Science子刊：新研究揭示癌症相关成纤维细胞诱导药物敏感性和药物抵抗性机制

肿瘤微环境中的细胞对癌症的生长、生存和对治疗的反应有重大影响。肿瘤微环境中的癌症相关成纤维细胞通常与肿瘤进展和治疗抵抗性有关，尽管一些研究也表明，这些成纤维细胞也可能使癌细胞对治疗敏感。在一项新的研究中，来自美国莫非特癌症研究中心和南佛罗里达大学的研究人员阐明了这些相互矛盾的研究，并证实癌症相关成纤维细胞可以根据肿瘤细胞的类型和用于治疗的药物促进或抑制药物敏感性。相关研究结果发表在2022年8月16日的Science Signaling期刊上，论文标题为“IGF-binding proteins secreted by cancer-associated fibroblasts induce context-dependent drug sensitization of lung cancer cells”。

通过一系列的实验室实验，这些作者确定了癌症相关成纤维细胞对不同非小细胞肺癌细胞系的药物反应的影响。他们发现，根据非小细胞肺癌的类型和用于治疗的药物，癌症相关成纤维细胞的存在对肿瘤细胞有不同的影响。例如，在具有KRAS突变蛋白的非小细胞肺癌细胞系中，癌症相关成纤维细胞的存在诱发了对两种不同MEK抑制剂的抵抗性。然而，癌症相关成纤维细胞使具有EGFR突变蛋白的非小细胞肺癌细胞系对EGFR抑制剂敏感。有趣的是，正常的肺部相关成纤维细胞从未使细胞对药物治疗敏感，这表明癌症相关的成纤维细胞分泌以细胞环境的方式引起对药物治疗的不同反应的因子。

这些作者比较了癌症相关成纤维细胞和正常成纤维细胞，以确定会产生这些不同效果的因子。他们发现，癌症相关成纤维细胞的分泌蛋白水平有变化，这些蛋白是胰岛素样生长因子（IGF）信号通路的一部分，该通路参与细胞生长、死亡和迁移。具体来说，癌症相关成纤维细胞分泌更高水平的抑制IGF信号传导的IGF结合蛋白（IGF binding protein, IGFBP）；以及更低水平的激活IGF信号传导的IGF。综合来看，这些改变导致了对IGF信号传导途径的抑制作用。

在进一步的分析中，这些作者发现，IGFBP使肺癌细胞系对EGFR抑制剂治疗敏感，而IGF蛋白则诱发了对EGFR抑制剂治疗的抵抗性。他们发现，针对EGFR抑制剂治疗的生存信号依赖于蛋白IGF1R和FAK，它们都是IGFBP信号通路的一部分。重要的是，他们发现阻断IGF1R和FAK活性的药物使EGFR突变肺癌细胞对EGFR抑制剂敏感，这表明这种组合方法可能在临床上有效。

论文第一作者、莫非特癌症研究中心研究科学家Lily Remsing Rix博士说，“这些结果突出了癌症相关成纤维细胞的肿瘤抑制作用与它们的肿瘤促进作用相竞争，并增加了越来越多的证据表明以未分化的方式消除癌症相关成纤维细胞可能不利于癌症治疗。”

论文通讯作者、莫非特癌症研究中心的Uwe Rix博士补充说，“我们发现不仅对癌症相关成纤维细胞介导的治疗抵抗性，而且对它们的肿瘤抑制途径的机理理解，可以导致合理设计改进的治疗方法来模拟这些抑制效果，并可能推迟治疗抵抗性的发生。” （生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Lily L. Remsing Rix et al. IGF-binding proteins secreted by cancer-associated fibroblasts induce context-dependent drug sensitization of lung cancer cells. Science Signaling, 2022, doi:10.1126/scisignal.abj5879.