曹彬团队最新Cell子刊

流感仍是全球重大公共卫生负担，是全球最常见急性呼吸道病毒性传染病之一，同时也是呼吸道相关死亡的首要诱因。多数流感感染具备自限性，但机体抗病毒免疫应答不足会导致下呼吸道病毒持续复制、病毒清除延迟。机体无法有效限制病毒增殖，是重症流感病情进展与死亡的核心诱因。

近年多项研究证实，流感病毒感染会引发细胞代谢重编程，该过程可调控病毒复制、免疫应答与疾病进程。在各类代谢副产物中，乳酸过去仅被视作糖酵解代谢废物，如今被证实是组织微环境内强效信号分子与免疫调控因子。但乳酸的作用复杂，具有环境依赖性：乳酸可作为部分组织的能量底物；而在急性炎症环境中，乳酸过量蓄积反而会诱导免疫抑制状态，阻碍病毒清除。

近期研究进一步发现，乳酸可通过组蛋白乳酸化这一翻译后修饰调控免疫应答，改变炎症相关基因表达、调控巨噬细胞活化。尽管已有上述研究基础，但流感感染期间肺部局部微环境内乳酸蓄积动态变化，以及乳酸介导的组蛋白乳酸化对宿主免疫细胞的特异性调控作用，仍缺乏系统阐释，该领域存在明显研究空白。

定植于感染肺部的免疫细胞是清除病毒、介导免疫病理损伤的关键细胞。树突状细胞（DCs）作为核心抗原提呈细胞亚群，通过抗原加工、激活初始T细胞、分泌促炎细胞因子，统筹适应性抗病毒免疫应答。

现有证据表明，DCs成熟障碍或抗原提呈功能受损，会造成重症流感患者病毒清除延迟、死亡风险升高。因此，DCs功能完整度与抗原提呈能力是机体建立有效抗病毒免疫的关键。目前，病理状态下异常代谢物调控DCs功能已成为研究热点。尽管代谢调控相关研究逐步完善，但流感感染时肺部乳酸水平变化及其对DCs功能的调控机制，仍鲜有报道。

图形摘要（摘自Cell Reports ）

本研究证实，流感感染诱发肺部局部乳酸蓄积，主要通过以DCs为核心的信号通路抑制肺内CD8⁺T细胞应答。机制层面，研究数据显示单羧酸转运体（MCT）介导乳酸摄取入胞后，会启动乳酸依赖的组蛋白乳酸化程序，损伤DCs正常功能。

本研究确定H3K18la为关键乳酸响应型组蛋白乳酸化修饰标记，该修饰可提升增强子可及性并激活NRF2通路。功能实验证实，NRF2通过上调免疫耐受相关基因程序、抑制线粒体活性氧（mtROS）依赖的XBP1剪接介导的炎症激活，参与乳酸诱导的DCs免疫抑制。

本研究阐明该分子通路，揭示组织层面乳酸蓄积如何调控感染肺部的抗病毒免疫应答；同时针对该乳酸调控通路核心分子开展药物干预与基因调控实验，证实靶向乳酸响应型染色质调控，可增强DCs介导的CD8⁺T细胞免疫，为流感感染提供潜在干预策略。

参考消息：10.1016/j.celrep.2026.117943