《自然》：用“糖衣”保护大脑，斯坦福大咖发现修复大脑的新方法

一百多年前，科学家发现，在给全身各个组织和器官染色时，通过血液传送的染料分子无法进入脑组织，在血液和脑组织之间有一层神秘的屏障。如今，借助先进的标记和成像技术我们早已知道，这层血-脑屏障由大脑毛细血管的内皮细胞和脑组织中的星形胶质细胞组成，是保护大脑免受循环炎症因子、病原体等伤害的关键壁垒。

斯坦福大学知名神经科学家Tony Wyss-Coray教授多年来广泛研究了血-脑屏障在衰老过程中发生的变化，尤其是在衰老和衰老相关的神经退行性疾病（如阿尔茨海默病等）发生期间，血-脑屏障通透性的改变与大脑认知功能衰退的密切关联。他们还通过动物实验发现，修复老年小鼠的血-脑屏障，阻挡衰老血液对大脑的影响，可以让衰老的大脑“重返青春”。

这一发现得益于Bertozzi教授在糖基化修饰领域的开创性工作。多年来，研究者发现有许多带糖链的分子（包括糖蛋白、糖脂，甚至糖RNA）分布在细胞表面，影响各种生物学过程。在此次研究中，他们注意到了构成血-脑屏障的内皮细胞表面。

具体来说，是这些内皮细胞表面的多糖包被（glycocalyx），主要由蛋白聚糖、糖蛋白和糖脂组成。由于糖链都朝向胞外，细胞外层仿佛包了层糖衣，如同花萼包着花瓣，因此多糖包被也被称为“糖萼”。

▲血-脑屏障血管腔中的多糖包被示意图（图片来源：参考资料[1]）

在检查不同年龄小鼠的大脑时，研究人员通过特殊的金属染色剂和电子显微镜观察到，健康年轻小鼠的血-脑屏障“糖衣”厚实、均匀，而在年老小鼠的脑中，这层“糖衣”变得薄而破碎。而伴随着“糖衣”的变化，血-脑屏障发生渗漏，导致血液中的神经毒性因子和炎症因子等很容易进入脑组织，这些正是衰老和神经退行性疾病的关键病理标志。

▲3月龄年轻小鼠和21个月年老小鼠的脑血管内皮多糖包被（深色）对比（图片来源：参考资料[1]）

研究人员进一步发现，多糖包被的主要结构成分黏蛋白型O-糖链减少是导致血-脑屏障“糖衣”破损的关键。黏蛋白型O-糖基化（mucin-type O-glycosylation）是一种蛋白质翻译后修饰，在酶作用下，细胞表面的黏蛋白家族或包括黏蛋白结构域的糖蛋白通过丝氨酸、苏氨酸残基添加上糖链。

脑内皮细胞中的黏蛋白型O-糖基化不仅会在衰老期间下调，对人群队列的数据分析结果显示，在阿尔茨海默病、亨廷顿病等不同神经退行性疾病的患者中，脑内皮细胞的黏蛋白型O-糖基化普遍发生了下调。

由于这种糖基化下调不是因为黏蛋白结构域糖蛋白支架的丢失，而主要是O-糖基化生物合成酶的水平下降所致，为了逆转多糖包被的缺损，研究人员尝试了以腺相关病毒为载体，将表达两种关键黏蛋白型O-糖基化合成酶的基因送入老年小鼠的脑血管。实验结果显示，经过这种基因治疗的老年小鼠，血-脑屏障的渗漏明显改观。此外，随着血-脑屏障的“糖衣”恢复得更为完整，老年小鼠的神经炎症减轻，在走迷宫等测试中表现出了记忆力和学习能力的显著改善。

▲在衰老或神经退行性疾病期间受损的血-脑屏障功能有望通过修复多糖包被得到改善（图片来源：参考资料[1]）

综合这些结果，研究作者在论文中总结说，“我们的结果为衰老的大脑内皮多糖包被提供了详细的组成和结构图谱，并揭示了衰老及疾病相关的多糖包被失调对于血-脑屏障的完整以及大脑健康有重要影响。”

共同通讯作者Bertozzi教授在斯坦福大学的新闻稿中进一步指出，接下来了解人类中是否也有类似的机制在发挥作用以及将这些发现转化为疗法是至关重要的。鉴于血-脑屏障不易通透的特点不仅是对大脑的保护，也给药物输送制造了难题，因此有关这层“糖衣”的发现，还有可能带来更好的新方法帮助我们把药物输送到大脑中去，为治疗多发性硬化、脑瘤等各种脑部疾病带来希望。

参考资料：

[1] Sophia M. Shi et al., Glycocalyx dysregulation impairs blood–brain barrier in ageing and disease. Nature (2025) Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-025-08589-9

[2] Hanadie Yousef et al., (2019) Aged blood impairs hippocampal neural precursor activity and activates microglia via brain endothelial cell VCAM1. Nature Medicine. Doi: 10.1038/s41591-019-0440-4

[3] Changes in brain’s ‘sugar shield’ could be key to understanding effects of aging. Retrieved Feb. 27, 2025 from https://news.stanford.edu/stories/2025/02/study-links-the-sugars-on-cell-surfaces-to-brain-resilience