JAMA Oncology | 陆军军医大学高力/张曦发现间充质干细胞预防单倍体造血干细胞移植后的慢性移植物抗宿主病

陆军军医大学高力及张曦共同通讯在JAMA Oncology在线发表题为“Mesenchymal Stem Cells for Prophylaxis of Chronic Graft-vs-Host Disease After Haploidentical Hematopoietic Stem Cell Transplant”的研究论文，该研究评估了在单倍造血干细胞移植后早期(45天和100天)反复输注脐带间充质干细胞(MSCs)预防慢性GVHD的效果。158例患者中，女性58例(36.7%)；MSC组和对照组的中位(范围)年龄分别为28(18-60)岁和28(18-56)岁。共筛选158例患者，148例患者在输注MSCs前1天随机分为MSC组(n=74)和对照组(n=74)。估计重度慢性GVHD的2年累积发病率在MSC组为5.4%(95% CI, 1.8%-14.0%)，在对照组为17.4%(95% CI, 10.1%-28.5%)(风险比[HR]， 0.29;95% CI, 0.10-0.88;P = .03)。

在白血病复发的累积发生率方面，MSC组与对照组无差异(HR, 1.17;95% CI, 0.55-2.47;P = .68)。骨髓间充质干细胞组II ~ IV期急性GVHD累计发生率显著低于对照组(HR, 0.25;95% CI, 0.09-0.67;P = 0.01)。MSC组无GVHD和无复发生存率优于对照组(HR, 0.62;95% CI, 0.39-0.98;P =0.04)。该随机临床试验结果显示，早期反复输注MSCs可降低慢性GVHD的发病率和严重程度，急性GVHD的发病率和严重程度表现为单倍造血干细胞移植后患者更好的无GVHD和无复发生存率。

慢性移植物抗宿主病(cGVHD)是同种异体造血干细胞移植(alloo-HSCT)后最常见的并发症，严重影响患者的生活质量。基于移植后以环磷酰胺(PTCy)和抗胸腺细胞球蛋白(ATG)为基础的预防方案，单倍体同种异体造血干细胞(haploo-HSCT)的发展可以挽救没有人类白细胞抗原(HLA)相同供体的患者的生命。然而，HLA错配增加了移植物抗宿主病(GVHD)的风险，因为急性GVHD(aGVHD)的发病率为40%至50%，cGVHD的发病率为50%至60%。更好的移植物白血病(GVL)效果已经在体内和临床试验样本中显示出来。

对于单倍造血干细胞移植后的患者，报告的复发率相似，并且由于控制GVHD所需的免疫抑制增强，总生存率(OS)低于HLA相同的HSCT后的患者。对于cGVHD，无论进行何种治疗，一旦发生cGVHD，随访期间死亡率均超过30%。由于间充质间质细胞(MSCs)的治疗效果已在多项临床试验中得到证实，因此，MSCs可能是一种潜在的治疗GVHD和保持GVL效果的材料，其表现为移植受体无GVHD和无复发生存率(GRFS)的提高。

为了有效预防cGVHD，作者团队在一项随机临床试验中探索了单倍造血干细胞移植后100天开始反复输注MSCs对cGVHD的预防效果，该试验显著降低了cGVHD的发病率和严重程度(27.4% vs 49.0%;P=.02)，排除了几乎所有发生GVHD的患者。根据一项针对GVHD患者间充质干细胞的荟萃分析的中等良好结果，MSCs输注的时机非常重要，可以促进不同的预防效果因此，该研究纳入了所有具有cGVHD风险的患者，旨在探索移植后早期(45天至81天)的新输注时间，以包括所有可能发生cGVHD的患者。

严重慢性移植物抗宿主病(cGVHD)、cGVHD和复发的累积发病率（图源自JAMA Oncology）

为了进一步提高MSCs的预防作用，在单倍造血干细胞移植后的早期输注UC-MSCs。与对照方案相比，该方案显著减少了cGVHD的总病例数和严重病例数，白血病复发率发生率相似。与其他免疫抑制GVHD预防方案相比，该方案的aGVHD发生率相似，且显著提高了cGVHD的发生率。该随机临床试验提示MSCs对cGVHD和aGVHD的预防作用，这可能增强单倍造血干细胞系统对cGVHD的预防作用。

传统免疫抑制药物的加入使得感染难以避免，尤其是病毒感染。在该试验中，输注对巨细胞病毒或EBV的再激活没有显著影响，这两种病毒感染的再激活发生率均约为40%。在T细胞耗尽的单倍同型造血干细胞移植中，EBV的发病率增加(约90%)可能导致致命的淋巴细胞增生性疾病。在一项低剂量PTCy联合ATG/粒细胞集落刺激因子的试验中，CMV再激活发生率为73%，这需要额外的类似CMV的细胞毒性T淋巴细胞策略来预防CMV疾病在本试验中，数据显示输注MSCs并未增加AEs和严重AEs的总发生率。此外，MSC输注对出血性膀胱炎治疗有益，这可能与MSCs的组织修复作用有关。一般来说，MSC输注在临床应用中耐受性良好，易于管理，并且不需要其他预防或先发制人的干预治疗相关并发症。

总的来说，单倍造血干细胞移植后45天开始反复输注MSCs是预防cGVHD和aGVHD的合适策略，它成功地提高了接受单倍造血干细胞移植的患者的GRFS。由于MSCs的阳性特性和安全性，MSC输注可与其他GVHD预防方案联合设计，如低剂量PTCy和T细胞耗尽的单倍同型HSCT，进一步降低单倍同型HSCT后GVHD的发生率，提高受者的预期寿命和生活质量。