全球30余位专家学者联合倡议：应全面研究阿尔茨海默病的神经变性机制，寻找神经保护的靶点与策略

由陆军军医大学王延江教授、首都医科大学吉训明教授、英国华威大学Boltze Johannes教授与美国马里兰大学医学院Piotr Walczak教授领衔，联合全球三十余位AD领域知名专家学者，在Neuroprotection杂志上发表了一项阿尔茨海默病神经保护研究倡议（Alzheimer's Disease Neuroprotection Research Initiative, ADNRI）[1]。

倡议提出，对导致AD的各种机制进行全面研究，包括可以实现从细胞到系统水平的分子事件表征的影像学技术开发；寻找针对不同机制的神经保护干预靶点；针对不同亚型AD患者，筛选神经保护干预策略，实现AD患者的精准治疗。

倡议也呼吁全球同行加强多学科交叉的协作研究，共同开发系统性的神经保护策略。倡议全文也系统盘点了目前在神经保护领域的重要研究方向。下面我们为大家精选介绍其中的一些重要研究方向。

神经营养因子（NTFs）

神经营养因子（NTFs）及其受体的失调，是散发性AD的关键病理过程之一。既往研究发现，在正常的衰老和认知衰退中，NTFs及其受体也会逐步丧失，但在AD病理中，这个进程似乎加速了。在AD病理条件下，补充NTFs可以增强神经元的存活能力，因此具有潜在保护神经元的能力。目前基于NTFs的疗法兵分两路，一是通过基因疗法补充NTFs，另一种是开发NTFs受体激动剂，目前这些疗法还都处于临床早期阶段。

干细胞疗法与体内神经再生

在AD进程中，神经元的损伤及丢失会导致神经环路功能的失调，继而导致认知障碍。成年人的海马体会保持神经干细胞再生以维持学习和记忆能力，但在AD患者中这个过程显著减少。考虑到人脑有860亿个神经元，AD患者大脑中约1%的神经元丢失，就相当于损失了8.6亿个神经元。理想情况下，如果我们能用健康的神经元替代受损的神经元，就有望逆转认知障碍。

不过，直接移植神经干细胞（NSCs）目前还面临很多挑战。例如，移植的NSCs可能诱发免疫排斥反应，NSCs存活率低，无法整合到原有神经环路中等等。目前有研究将NSCs与支持细胞共同移植，这些支持细胞能够产生促进NSCs存活和迁移的营养因子，促进NCSs存活并顺利整合到原有的神经环路中。

AD干细胞治疗的另一大挑战是如何递送干细胞，使其能够覆盖所有受影响的大脑区域。直接注射到大脑组织只能提供有限的覆盖范围，而静脉注射后则只有少数细胞能穿过血脑屏障。目前正在探索使用动脉途径递送，以期更广泛、更均匀地将干细胞分布到目标大脑区域。

除了直接补充NSCs之外，目前还有研究在探索使用干细胞衍生的细胞外囊泡（EVs）进行治疗。此外，科学家还尝试在体内将胶质细胞转换成神经元。研究发现，让5xFAD小鼠中反应性星形胶质细胞过表达神经转录因子NeuroD1，可以将这些星形胶质细胞转化为功能性神经元。除此之外，其他转录因子如Ngn2、Ascl1和Sox2也已被报道可以在各种动物模型中将星形胶质细胞转化为神经元。目前这些方法处于临床前探索阶段。

星形胶质细胞保护

星形胶质细胞是中枢神经系统中数量最多的细胞类型，它们在维持脑内离子及神经递质浓度，调控突触新生，以及稳定血脑屏障功能等方面发挥重要作用，对于保持CNS的稳态至关重要。然而，在AD中，星形胶质细胞也加入了反派角色，不仅停止了神经营养支持，还分泌神经毒性因子，这可能加速了疾病进展。因此，让星形胶质细胞改邪归正，可能是AD潜在的治疗路径。

APOE4是散发性AD最强的遗传风险因素，主要在星形胶质细胞中表达。研究显示，如果选择性敲除星形胶质细胞中的APOE4，可以显著缓解神经元的死亡。此外，目前已经发现的一系列星形胶质细胞信号级联通路，未来也可以作为潜在的治疗靶点。

脑血管保护

脑血管和血脑屏障（BBB）是我们大脑的守门人，保护大脑免受外周毒素和病原体的侵害。除此之外，它们还介导大脑产生的神经毒性蛋白（如Aβ和pTau）以及代谢废物进入循环系统进行清除。

神经影像学研究表明，BBB完整性丧失是AD发病的早期迹象。GWAS研究和尸检研究也验证了脑血管疾病和AD之间的关联。但目前在这个领域我们还缺乏有效的治疗靶点，因此，未来的研究应该聚焦于恢复受损的BBB、或消除BBB破坏的后果，以促进AD药物的研发。

脑膜淋巴保护

在传统认知里，大脑被视为一个免疫豁免器官，因为免疫细胞无法进入健康的脑实质中。不过近年来的几项突破性研究发现，脑膜内存在淋巴管，这些脑膜淋巴管在维持大脑稳态方面发挥着重要作用，可以介导Aβ等神经毒性物质从大脑排放到颈部淋巴结。因此，淋巴管功能障碍可能是Aβ病理加剧和认知障碍的潜在因素之一。

抗神经炎症

大规模的全基因组关联研究（GWAS）发现，大约一半的AD风险基因涉及免疫过程。这说明免疫功能失调是AD病理的一个重要原因。在正常生理条件下，中枢神经系统的免疫功能维持着一个微妙的平衡，一方面帮助大脑抵御和消除危险的病原体，另一方面又不能用力过猛，伤及神经元细胞。

大量研究发现，在AD病理中存在的慢性神经炎症可能是加速神经元死亡的罪魁祸首之一。目前，针对神经炎症的临床试验数量已经超过了Aβ、tau等经典靶点，但这些研究大多使用广谱抗炎药物来减少炎症，或使用抗体消除促炎细胞因子，并没有针对神经炎症的关键调节因子—免疫细胞—进行调控，这可能也是目前这些研究未能取得成功的重要原因。

我们知道，参与神经炎症的免疫细胞主要是小胶质细胞、星形胶质细胞，和浸润性单核细胞/巨噬细胞。在AD进程中，小胶质细胞和星形胶质细胞都从神经营养状态转变为神经毒性状态，但背后的机制错综复杂，目前还没有阐明。未来需要对大脑内不同免疫细胞的作用机制有更深入的研究，从而开发出更有针对性的抗炎疗法。

调节脑部葡萄糖代谢

我们知道，大脑是人体中最耗能的器官，虽然它仅占人体总体重的2%，却消耗了人体20%的能量。大脑能量供应不足会迅速导致大脑功能不可逆的损害。

人脑的主要能源是葡萄糖，葡萄糖代谢低下是AD最早的病理事件之一。大脑中葡萄糖代谢减少可能的原因包括葡萄糖转运蛋白表达减少、参与葡萄糖代谢的酶活性降低，以及胰岛素/胰岛素样生长因子（IGF）信号通路的破坏。其中，胰岛素/IGF信号通路是目前研究最为热门的领域。这条通路除了参与脑部生物能量调节，还直接参与调控Aβ代谢、tau磷酸化和神经炎症等AD核心病理过程。

因此，可参与胰岛素和葡萄糖的稳态调节的胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）近年来备受关注。研究表明，GLP-1R的激活可影响神经元兴奋性、突触可塑性和记忆过程，具备AD治疗潜力。GLP-1类似物治疗AD已进入临床试验阶段。

此外，受损的脑膜淋巴外流可能加剧AD中小胶质细胞的炎症反应。异常的淋巴功能还可能影响针对Aβ的免疫治疗的有效性。未来的研究应该尝试阐明淋巴管功能障碍的机制，并开发可行的干预措施以改善大脑淋巴外流并缓解AD的进展。

除了以上研究领域之外，还有一系列涉及神经保护的领域也在开展相关研究，期待在ADNRI的倡议下，有更多研究者加入到这项意义非凡的研究中。

参考文献：

[1]Liu J, van Beusekom H, Bu X-L, et al. Preserving cognitive function in patients with Alzheimer's disease: the Alzheimer's disease neuroprotection research initiative (ADNRI). Neuroprotection. 2023; 1-15. doi:10.1002/nep3.23