《自然》：科学家发现，具备淋巴细胞特征的小胶质细胞，是控制阿尔茨海默病病理的关键！

阿尔茨海默病（AD）伴随着小胶质细胞的多种表型变化，形成了不同的功能状态，包括具有保护作用的状态以及具有神经损伤作用的状态。这些截然不同的状态伴随着广泛的基因表达变化，提示小胶质细胞中存在特定的转录程序，可能决定其神经保护性或神经毒性功能。

在今天的《自然》杂志上，美国西奈山伊坎医学院的研究团队发表了最新研究成果[1]，他们发现，一个非典型先导转录因子PU.1是小胶质细胞的保护性功能的重要调控因子。

当小胶质细胞接触斑块后，PU.1的表达水平会下降。PU.1表达下降可减轻小鼠模型中淀粉样病理的严重程度，PU.1低表达的小胶质细胞表达一系列免疫调节性淋巴样受体，尤其是CD28。小胶质细胞缺失CD28会诱导广泛的炎症性小胶质细胞状态，并伴随斑块负担的增加。

研究结果表明，表达CD28的PU.1低表达小胶质细胞可能作为一种抑制性亚群，通过减轻神经炎症来延缓AD进展。这为AD的免疫治疗提供了新的思路和策略。

PU.1作为髓系和淋巴细胞分化的主调控因子发挥作用，以剂量依赖性方式调节谱系特异性基因表达。近年来有研究发现，小胶质细胞中PU.1的水平与AD风险相关。人类遗传数据表明，PU.1编码基因SPI1的3′非翻译区存在一个常见变异，该变异与髓系细胞中PU.1表达降低相关，并与AD发作延迟及病情较轻相关。

因此，研究人员围绕PU.1展开了研究。他们发现，小胶质细胞中PU.1的表达不仅受遗传因素调控，还受到表观遗传学调控。

利用5xFAD小鼠，他们鉴定出了一个特殊的小胶质细胞亚群，PU.1的表达水平低于疾病相关小胶质细胞（DAM）或神经退行性小胶质细胞。在5xFAD小鼠和AD患者的脑组织中，PU.1低表达的小胶质细胞倾向于与淀粉样斑块共定位，并且数量会随着疾病进展而增加。

在淀粉样斑块处观察到的PU.1低表达小胶质细胞是在响应斑块相关信号后发生的PU.1表达下降。小胶质细胞在斑块处的聚集，以及由斑块驱动的形态学和转录反应，依赖于其表面受体介导的信号通路，包括酪氨酸激酶SYK及其关键下游靶点PLCγ2的激活。体外实验证实，这一通路确实调控小胶质细胞中PU.1的表达。

PU.1低表达的小胶质细胞呈现出与淋巴系细胞相似的表达谱。通过单细胞转录组、单核转录组以及空间转录组分析，研究人员发现这些小胶质细胞表达多种免疫调节性淋巴样受体和信号蛋白的编码基因，如CD28、PD-1（Pdcd1）、PD-L1（Cd274）、CD5、CTLA-2A、CD52、LAT2和CD72。

这种PU.1低表达且表达淋巴样基因的疾病相关小胶质细胞在和AD患者中都有观察到。

反过来说，PU.1表达升高则与促炎表型相关。在5xFAD小鼠中调低PU.1表达可以增强小胶质细胞与斑块的相互作用，使斑块相关小胶质细胞数量几乎翻倍，表达淋巴样基因/CD28的小胶质细胞数量增加了约四倍。

PU.1低表达小胶质细胞表现出神经毒性降低相关表型特征，且与淀粉样蛋白负荷下降和斑块致密程度增强相关。更重要的是，这类小胶质细胞在阻止注射入脑的人源tau蛋白聚集体扩散方面更为有效，从而整体减少了致病性tau的积累。

PU.1低表达小胶质细胞能够维持突触完整性及相关认知功能。5xFAD小鼠表现出皮层大量突触前末端的丢失、海马区突触可塑性受损，以及在开放场测试和新物体识别测试中的行为缺陷，而降低小胶质细胞中PU.1的表达水平足以阻止这些疾病相关改变，并且显著延长了小鼠的寿命。

PU.1低表达小胶质细胞中表达具有强信号传导能力的淋巴样受体蛋白，研究人员发现，经典T细胞共刺激信号蛋白CD28在PU.1表达下调及斑块相关信号刺激下被诱导表达，在小鼠和人类小胶质细胞中都参与了AD过程中的小胶质细胞活化。在5xFAD小鼠中特异性敲除小胶质细胞中的CD28会导致淀粉样蛋白斑块负荷增加，诱导小胶质细胞活化。

研究人员认为，对此现象的一种解释是，PU.1低表达、CD28阳性的小胶质细胞可能通过“反式调控”机制，在限制神经炎症及相关淀粉样蛋白斑块扩散方面发挥关键作用。

这些研究结果支持了，小胶质细胞向具有神经保护作用的转变依赖于免疫调节性淋巴样受体蛋白的表达，这些蛋白可能以类似T细胞调控的方式控制小胶质细胞活性。在PU.1低表达的神经保护性小胶质细胞表面表达CD28及其他淋巴样共刺激或共抑制受体蛋白，为开发基于抗体的小胶质细胞靶向免疫治疗提供了新的可能路径。

参考文献：

[1] Ayata, P., Crowley, J.M., Challman, M.F. et al. Lymphoid gene expression supports neuroprotective microglia function. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09662-z