2021年6月Cell期刊不得不看的亮点研究

2021年6月30日讯/生物谷BIOON/---2021年6月份即将结束了，6月份Cell期刊又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对此进行了整理，与各位分享。

1.Cell：揭示中性粒细胞弹性蛋白酶选择性杀死癌细胞，有望开发出全新的抗癌疗法
doi:10.1016/j.cell.2021.04.016

在一项新的研究中，来自美国芝加哥大学的研究人员描述了一种非凡的新机制：利用该机制，人体自身的免疫系统可以在不损害宿主细胞的情况下消灭癌细胞。这一发现有可能开发出对癌细胞有选择性、对正常细胞和组织无毒的药物。如果成功，这一发现可能会通过确保在正确的时间以正确的剂量递送正确的药物来改善精准医疗的实践。这样的发现可能揭示癌症的弱点，并有可能开发出新的、更有效和副作用更少的治疗方法。相关研究结果近期发表在Cell期刊上，论文标题为“Neutrophil elastase selectively kills cancer cells and attenuates tumorigenesis”。

图片来自Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.04.016。

作为一种白细胞类型，多形核中性粒细胞（polymorphonuclear neutrophil, PMN）提供了一个强有力的线索。PMN对免疫系统发出的化学信号作出反应，并迁移到身体中需要它们的不同部位。然而，它们导致癌细胞死亡的确切机制并不完全清楚。通过这项新的研究，这些作者确定了中性粒细胞弹性蛋白酶（ELANE）是人类中性粒细胞释放的一种主要的抗癌蛋白，它特异性地激活了癌细胞中的细胞死亡途径。ELANE使肿瘤和它们扩散的远处部位中的癌细胞死亡，同时放过附近的健康细胞。

Becker及其同事们利用人类和小鼠模型观察到，ELANE启动了一个复杂的癌症杀伤程序，该程序抑制细胞生存途径，诱导DNA损伤，增加线粒体活性氧的产生，并最终激活程序性细胞死亡，即所谓的细胞凋亡。这一系列事件是由分泌弹性蛋白酶的PMN引发的，该蛋白酶将蛋白质分解成更小的分子。结果就是这个过程释放了CD95死亡结构域，该结构域负责通过控制哪些细胞发生凋亡来保持免疫系统的平衡。这种受到激活的CD95死亡结构域然后与组蛋白H1相互作用，组蛋白H1在癌细胞中升高以维持其基因组稳定性。

ELANE在许多类型的癌症细胞系中持续激活这一程序，但在测试的任何非癌症细胞中都没有。根据这些作者的说法，ELANE对癌细胞与非癌细胞的特异性可能限制了潜在的毒性，在注射ELANE的无瘤小鼠身上观察到的无副作用加强了这种可能性。这种选择性杀伤也保留了免疫细胞，使它们能够利用释放的抗原，产生一种增强的免疫反应以延伸到癌症扩散的部位。

2.Cell：揭示整合到宿主基因组中的内源性逆转录病毒可控制宿主免疫系统和微生物群的互动方式
doi:10.1016/j.cell.2021.05.020

生活在身体表面（如哺乳动物的皮肤）的数十亿个生物体---统称为微生物群（microbiota）---在一个复杂的网络中相互沟通，并与宿主免疫系统沟通。在一项新的研究中，来自美国和英国的研究人员鉴定出哺乳动物的一个可能调节组织修复和炎症的内部通信网络，从而为肥胖和炎症性皮肤病等疾病如何产生提供了新的见解。他们发现整合在宿主基因组中的病毒，即以前病毒感染的残留物，称为内源性逆转录病毒，可以控制宿主免疫系统和微生物群的互动方式，从而影响组织修复和抗微生物防御。相关研究结果于2021年6月23日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Endogenous retroviruses promote homeostatic and inflammatory responses to the microbiota”。

内源性逆转录病毒可占所有基因的10%。这种新发现的内源性逆转录病毒的作用增加了科学界对某些疾病和炎症状态的了解，并打开了新的研究途径。这些作者指出，他们的研究结果支持这样的观点，即哺乳动物可能已经把它们的内源性病毒组（endogenous virome）作为与它们的微生物群沟通的一种手段，从而形成了控制免疫和炎症的多生物界对话（multi-kingdom dialogue）。

过去十年的一系列研究已表明，微生物群广泛地促进了免疫保护，在此基础上，这些作者试图发现这一点是如何发生的。他们在实验室和小鼠实验中使用一种具有已知有益和有害特征的常见皮肤细菌---表皮葡萄球菌（Staphylococcus epidermidis）---作为研究模型。 这种模型帮助他们确定了称为角质细胞（keratinocyte）的皮肤细胞和内源性逆转录病毒在微生物群和皮肤免疫系统之间的沟通中的重要作用。角质细胞是宿主和其微生物群之间的主要界面。他们的研究显示，表皮葡萄球菌引发了角质细胞的抗病毒反应，这一发现使他们发现内源性逆转录病毒协调了对刺激免疫系统的微生物群的反应。

3.Cell：揭示大脑中触发打喷嚏的神经元和分子
doi:10.1016/j.cell.2021.05.017

鼻子发痒可以有助于触发打喷嚏，排出刺激物和致病性的病原体。但是，控制喷嚏反射的细胞通路远不止鼻窦，而且人们对其了解甚少。如今，在一项新的研究中，来自美国华盛顿大学圣路易斯医学院的研究人员在小鼠身上发现了控制喷嚏反射的特定细胞和蛋白质。相关研究结果近期发表在Cell期刊上，论文标题为“Sneezing reflex is mediated by a peptidergic pathway from nose to brainstem”。

论文通讯作者、华盛顿大学圣路易斯医学院麻醉学副教授Qin Liu博士她的研究团队建立了一种小鼠模型，试图确定哪些神经细胞发出使小鼠打喷嚏的信号。这些作者将小鼠暴露在含有组胺或辣椒素（一种由辣椒制成的刺激性化合物）的气溶胶飞沫（aerosolized droplet）中。这两者都能引起小鼠打喷嚏，就像在人类身上一样。

图片来自Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.05.017。

通过研究已知对辣椒素有反应的神经细胞，Liu团队能够确定一类与该物质引起的打喷嚏有关的小神经元。这些作者随后寻找能够向这些神经细胞传递打喷嚏信号的分子---神经肽，并发现打喷嚏需要一种叫做神经素B（neuromedin B, NMB）的分子。相反，当他们清除了神经系统中诱发小鼠打喷嚏的区域中对NMB敏感的神经元（下称NMB敏感性神经元）时，他们阻止了喷嚏反射。这些神经元都制造一种叫做NMB受体的蛋白质。在没有这种受体的小鼠中，打喷嚏的情况也会极大减少。

Liu说，“有趣的是，这些引起打喷嚏的神经元没有一种存在于脑干的任何一个与呼吸有关的已知区域中。尽管我们发现这些触发打喷嚏的神经元存在于大脑的不同区域，而不是控制呼吸的区域，但我们也发现这两个区域的细胞通过它们的轴突直接相连。”

4.Cell：抗体疗法有望治疗克里米亚-刚果出血热病毒感染
doi:10.1016/j.cell.2021.05.001

克里米亚-刚果出血热病毒（Crimean-Congo hemorrhagic fever virus, CCHFV）由蜱虫携带，可杀死高达60%的人类感染者。作为一个国际联盟的一部分，来自美国陆军传染病医学研究所的研究人员开发并测试了一种基于抗体的疗法来治疗CCHFV感染。相关研究结果发表在2021年6月24日的Cell期刊上，论文标题为“Protective neutralizing antibodies from human survivors of Crimean-Congo hemorrhagic fever”。

通过使用疾病幸存者捐赠的血液样本，这些作者表征了人类对天然的CCHFV感染作出的免疫反应。他们能够鉴定出几种靶向病毒糖蛋白---一种在疾病发展中起关键作用的病毒成分---的强效中和抗体。这些中和抗体中的几种，在病毒暴露前单独或联合给药，可保护小鼠免受CCHFV感染。

为了治疗已经被感染的小鼠，这些作者构建出“双特异性”抗体，其中这些双特异性抗体将效力与结合到CCHFV糖蛋白上的两个独立位点的能力结合起来。作为这些双特异性抗体中的一种，DVD-121-801只需在活病毒挑战24小时后进行单剂量注射，就能抑制小鼠的CCHFV感染。

论文共同第一作者、美国陆军传染病医学研究所的Andrew H. Herbert博士说，目前正在努力开发DVD-121-801作为人类患者的潜在治疗方法。

5.Cell：妊娠中期的胎儿微生物暴露促进胎儿免疫系统发育
doi:10.1016/j.cell.2021.04.039

人类的胎儿免疫系统在妊娠期早期就开始发育，然而，导致胎儿免疫启动的因素仍然难以确定。在一项新的研究中，来自新加坡、以色列、比利时、澳大利亚、英国和中国的研究人员采用多种互补方法，探索了在子宫内接触微生物制剂的可能性。他们在胎儿器官中鉴定出能在妊娠中期刺激胎儿T细胞激活的活微生物。相关研究结果发表在2021年6月24日的Cell期刊上，论文标题为“Microbial exposure during early human development primes fetal immune cells”。

图片来自Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.04.039。

这些作者利用16S-rRNA基因测序对胎儿器官中的微生物进行了分析，并在妊娠中期在胎儿肠道、皮肤、胎盘和肺部中检测到较低但一致的微生物信号。他们在胎儿组织中发现了几种活的细菌菌株，包括葡萄球菌和乳酸杆菌，这些菌株在体外可诱导胎儿肠系膜淋巴结（mesenteric lymph-node）中记忆T细胞的激活，这就支持微生物暴露在胎儿免疫启动中的作用。最后，通过使用扫描电子显微镜（SEM）和RNA原位杂交（RNA-ISH），在第14周的胎儿肠腔内可以观察到细菌样结构和真细菌RNA的不连续定位。这些发现表明在妊娠中期，活的微生物有选择地存在于胎儿器官中，并对出生前免疫能力的建立和启动有更广泛的影响。

这些研究结果表明，健康的人类胎儿组织（在妊娠中期）含有效应记忆T细胞、稀少的细菌生物量和对胎儿细菌的积极记忆T细胞反应。他们还在妊娠中期证明了细菌实体的直接空间定位：它们定位于发育中的胎儿肠道腔内。

6.Cell：双歧杆菌让母乳喂养的婴儿的免疫系统健康发育
doi:10.1016/j.cell.2021.05.030

许多由免疫系统失调引起的疾病，如过敏、哮喘和自身免疫疾病，可以追溯到出生后最初几个月发生的事件。到目前为止，免疫系统发育背后的机制还没有被完全理解。如今，在一项新的研究中，来自瑞典卡罗林斯卡研究所、Evolve Biosystems公司、美国加州大学戴维斯分校、内华达大学林肯分校和内华达大学雷诺分校的研究人员发现，母乳、有益的肠道细菌和免疫系统发育之间存在着联系。相关研究结果发表于2021年6月17日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Bifidobacteria-mediated immune system imprinting early in life”。

早些时候的研究已表明，在自身免疫疾病发病率低的国家，双歧杆菌（bifidobacteria）在母乳喂养的婴儿中很常见。母乳含有丰富的人乳低聚糖（human milk oligosaccharide, HMO），婴儿无法自行代谢HMO。这些复杂糖类的产生反而与滋养特定肠道细菌的进化优势有关，这些肠道细菌在婴儿的免疫系统中发挥着重要作用。双歧杆菌就是这样一类细菌。

Brodin教授说，“我们发现，肠道菌群能够分解HMO的婴儿，其血液和肠道中的炎症较少。这很可能是因为双歧杆菌具有极好的分解HML的能力，在哺乳期的婴儿体内扩张，并在生命早期对发育中的免疫系统产生有利影响。”

母乳喂养并接受额外双歧杆菌的婴儿在肠道中具有更高水平的ILA（indole-3-lactic acid，吲哚-3-乳酸）和Galectin-1（半乳糖凝集素）分子。ILA是将HMO分子转化为营养物所需的；Galectin-1对激活应对威胁和攻击的免疫反应至关重要。根据这些作者的说法，Galectin-1是一种新发现的关键机制，用于保存肠道菌群中具有有益、抗炎特性的细菌。

7.Cell：细菌膜蛋白PspA与人膜蛋白ESCRT-III具有惊人的结构相似性
doi:10.1016/j.cell.2021.05.042

诸如细菌之类的简单有机体的细胞，以及人类的细胞，都被一层膜所包围。这层膜完成了各种任务，包括保护细胞免受应激。在一项新的研究中，德国研究人员发现，在细菌中发现的一种膜蛋白与负责重塑和重建人类细胞膜的一组蛋白质具有相似的结构和功能。在此之前人们并不知道这两组蛋白质之间的联系。相关研究结果近期发表在Cell期刊上，论文标题为“PspA adopts an ESCRT-III-like fold and remodels bacterial membranes”。

图片来自Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.05.042。

在这项新的研究中，这些作者仔细研究了在Psp系统中具有关键作用的噬菌体休克蛋白A（PspA）。具体来说，通过使用低温电子显微镜，可以看到PspA如何形成长的、螺旋形的管子，该管子可以将生物膜包围在内腔。这些高分辨率图像如今首次显示了PspA是如何在局部溶解单个膜，然后将其重塑为更大的单元，甚至介导新膜结构的形成。

在低温电子显微镜下，这些作者能够解析出PspA的结构。一种蛋白质的结构对其功能至关重要，结构上的缺陷会损害蛋白质的功能。Sachse说，“在这种显微镜下，我们意识到PspA的结构与我们实验室已经在研究的ESCRT-III蛋白相似。这完全是一个惊喜，表明详细阐明蛋白质结构是多么重要。经过数十亿年的时间，这两组蛋白质在基因上的分歧如此之大，以至于只能根据它们的结构来检测它们的相似性。”

8.Cell：揭示大脑脉络丛的细胞和空间图谱
doi:10.1016/j.cell.2021.04.003

脉络丛（choroid plexus）曾经仅仅被视为沐浴大脑和脊髓的脑脊液（CSF）的生产者，如今人们知道它在大脑发育和免疫中起着关键作用。这些位于充满CSF的脑室中的脑组织叶向CSF分泌有指导意义的线索来调节大脑发育。它们还作为大脑和身体其他部分之间的一个重要屏障发挥作用。

美国波士顿儿童医院的Maria Lehtinen博士在了解这个曾经不为人知的组织方面做了很多开创性的工作。在一项新的研究中，Lehtinen、Neil Dani博士以及波士顿儿童医院和布罗德研究所的其他同事们构建出脉络丛在不同生命阶段（早期发育、成年、老年）的细胞和空间 "图谱"。该图谱提供了一个基准，以加速在未来研究对这一微小但有影响力的大脑结构的终身调控。相关研究结果近期发表在Cell期刊上，论文标题为“A cellular and spatial map of the choroid plexus across brain ventricles and ages”。 Dani说，“为了充分了解脉络丛及其功能，我们需要确定其组成细胞类型及其分子组成。科学界一直缺少这方面的新见解。”

这些作者发现，每个脑室特有的脉络丛组织有一个复杂的“架构”。基因表达尤其在发育中的大脑的上皮细胞和成纤维细胞之间存在差异。Lehtinen说，“我们认为这些差异可能与帮助指导附近大脑区域的发育有关。有不同的因子混合物以不同的模式分泌到不同的脑室中。”除了核心细胞类型外，这些作者还发现了几种神经元亚型。Lehtinen说，“通常情况下，人们不认为脉络丛有太多的神经元。它们在脉络丛中发挥何种作用，仍有待讨论和实验。”

这些测序数据还揭示了细胞的分泌物和分子构成存在差异。Dani说，“我们对胰岛素在发育中的第三脑室脉络丛上皮细胞中的表达很感兴趣。这是否是大脑中一个可行的、功能性的胰岛素中心来源，还需要进一步调查。我们还发现一些上皮细胞和间质细胞表达了ACE2受体，SARS-CoV-2病毒利用这种受体来入侵细胞。这强调了需要了解脉络丛的功能，不仅在健康方面，而且在疾病方面。”

9.Cell：新技术成功可视化观察组织样本中的所有基因表达
doi:10.1016/j.cell.2021.05.010

构成人类基因组的3万个左右的基因含有对生命至关重要的指令。然而，我们的每个细胞在其日常功能中只表达这些基因的一部分。例如，心脏细胞和肝脏细胞之间的区别是由哪些基因的表达决定的---基因的正确表达可能意味着健康和疾病之间的区别。在此之前，由于传统成像技术一次只能对少数几个基因进行研究，科学家们对潜在疾病基因的研究一直受到限制。

在一项新的研究中，来自美国密歇根大学医学院的Jun Hee Lee博士和他的团队开发出一项新技术，它使用高通量测序，而不是显微镜，从组织切片中获得基因表达的超高分辨率图像。这项他们称之为Seq-Scope的技术使人们能够以极高分辨率（0.6微米）观察到每一个基因的表达，以及单个细胞和这些细胞中的结构。这种分辨率比目前的方法要高好几个数量级。相关研究结果发表在2021年6月24日的Cell期刊上，论文标题为“Microscopic Examination of Spatial Transcriptome Using Seq-Scope”。

Seq-Scope技术，图片来自Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.05.010。

Lee解释说，“每当病理学家得到一个组织样本时，他们会对其进行染色并在显微镜下观察---这是他们诊断疾病的方式。我们的新方法不是这样做。利用这种新方法，我们制造了一个微型装置，将组织样本覆盖在它的上面，用带有空间坐标的条形码对其中的一切进行测序。”

Lee补充说，这项技术有可能创造出一种无偏见的系统化方式来分析基因。“每当我们做科学时，我们不得不对两三个基因的作用做出假设，但现在我们有了微观尺度的全基因组数据，对患者或模型动物的组织内发生的事情有了更多的了解。”Lee说，这些知识可能用来深入了解为什么某些患者对某些药物有反应，而另一些患者却没有。

10.Cell：特殊蛋白分泌型凝胶溶素或能抑制机体的癌症免疫力 或有望作为开发新型癌症免疫疗法的新靶点！
doi:10.1016/j.cell.2021.05.021

由1型常规树突细胞(cDC1s，type 1 conventional dendritic cells)交叉呈递的来自死亡肿瘤细胞的抗原被认为是诱发抗癌CD8+ T细胞的基础，cDC1能表达高水平的DNGR-1 (又名 CLEC9A)，该受体能与死亡细胞碎片所暴露的F-肌动蛋白所结合，从而促进相关抗原的交叉呈递。近日，一篇发表在国际杂志Cell上题为“Secreted gelsolin inhibits DNGR-1-dependent cross-presentation and cancer immunity”的研究报告中，来自弗朗西斯克里克研究所等机构的科学家们通过研究识别出了一种特殊蛋白，其或能帮助肿瘤躲避宿主机体免疫系统的监视，而在某些类型的癌症中，这种蛋白或与宿主存活机会较低直接相关，未来该蛋白有望作为一种新型靶点来帮助开发新型抗癌疗法。

免疫系统对癌症产生反应的关键部分就是一群名为CD8+ T细胞的白细胞，其能帮助杀灭肿瘤细胞；在其发起抗肿瘤反应之前，这些细胞必须被另外一类名为树突细胞的免疫细胞告知应该攻击哪些细胞。本文中，研究人员就在机体血浆中识别出了一种特殊蛋白，其也会被癌细胞所分泌，这种蛋白名为分泌型凝胶溶素（secreted gelsolin），其能通过阻断树突细胞内的受体来干预这种传递过程，由于没有指令传递给T细胞，因此肿瘤就能躲避宿主机体的杀伤性效应。

文章中，研究人员分析了来自10中不同类型癌症患者机体的样本和其临床数据，结果发现，机体肿瘤中较低水平分泌型凝胶溶素的肝癌、头颈癌和胃癌患者的存活率较高。同时，阻断癌症小鼠机体中这种蛋白的活性或能增强其对包括检查点抑制剂在内多种免疫疗法的反应。研究者Caetano Reis e Sousa说道，肿瘤细胞、周围环境和免疫系统之间的相互作用或许就是一幅非常复杂的画面，尽管免疫疗法在某些癌症治疗上发挥了革命性的关键作用，但关于哪些患者能获益的问题，科学家们仍然有很多问题需要研究和理解。

发现机体是如何识别并应对肿瘤的让研究人员非常兴奋，这能为他们提供新的机会来帮助开发新型药物来让更多不同类型癌症患者因创新性免疫疗法的治疗而获益。本文研究建立在研究人员对树突细胞生物学的研究之上，树突细胞能从死亡的癌细胞中吸收碎片，并将其呈递给吞噬细胞；当研究人员分析分泌型凝胶溶素的活性时，他们发现，该蛋白超过了一种关键的树突细胞受体，并能阻断其与F-激动蛋白结合的能力，以及树突细胞开启T细胞反应的能力。（生物谷 Bioon.com）