Science子刊：高金明团队开发纳米STING激动剂，诱导强大的抗肿瘤免疫

德克萨斯大学西南医学中心高金明教授团队在 Science Immunology 期刊发表了题为：STING licensing of type I dendritic cells potentiates antitumor immunity 的研究论文。

该研究通过将cGAMP封装在聚合物PSC7A组成的胶束基质中，构建了pH敏感性纳米颗粒STING激动剂——PolySTING，这种独特新颖的设计为STING活化提供了“冲击-锁定”（shock-and-lock）机制，将cGAMP的冲击性STING激活与PSC7A的非典型、持续性活性协同起来。

PolySTING能够特异靶向常规1型树突状细胞（cDC1），并依赖cDC1中STING-I-IFN激活，产生强大的抗肿瘤免疫疗，同时显示出比传统STING激动剂更宽的治疗窗口，具有良好的临床转化应用前景。

STING在包括癌细胞在内的多种细胞群中广泛表达，具有不同的细胞功能，如I型干扰素的激活、诱导自噬或诱导凋亡。目前尚不清楚哪些免疫细胞、基质细胞或癌细胞亚群对STING介导的抗肿瘤免疫尤为重要。

在这项研究中，研究团队利用聚合物STING激动剂（PolySTING）来研究免疫细胞亚群在STING介导的抗肿瘤免疫中的作用。之前使用小分子STING激动剂的研究表明，它们很容易被T细胞摄取，导致STING介导的T细胞死亡和T细胞记忆丧失。高金明团队之前的工作还表明，仅通过cGAMP激活STING会在6小时内迅速激活（shock），随后在12小时后发生溶酶体降解和功能丧失，而合成聚合物通过聚合物介导的STING生物分子凝聚诱导了48小时内较慢但更持久的I型IFN表达（lock）。

该研究的PolySTING设计中，cGAMP被封装在聚合物PSC7A组成的胶束基质中，形成一种“冲击-锁定”（shock-and-lock）的STING纳米颗粒激动剂。这种设计将cGAMP的冲击性STING激活与PSC7A的非典型、持续性活性协同起来。PolySTING对髓系细胞的趋向性最小，在T细胞中的摄取最小，以避免STING介导的T细胞死亡。PolySTING的细胞趋向性和“冲击-锁定”STING激活允许我们识别常规1型树突状细胞（cDC1）作为恶性肿瘤排斥的关键细胞驱动器。

该研究还进一步发现了cDC1中STING激活的免疫标志物组合——XCR1+STING+CXCL9+，该标志物组合的高表达与患者的良好预后密切相关，这表明了STING活化的cDC1可能作为患者对癌症免疫疗法反应的预后生物标志物。

STING活化的cDC1与癌症患者的生存率相关

这项研究结果表明，“冲击-锁定”（shock-and-lock）的STING激动剂直接靶向cDC1提供了一种有前途的方法用于STING介导的癌症免疫治疗。

王建（天津医科大学肿瘤医院教授）、李苏昕（中国药科大学教授）和Maggie Wang为该论文共同第一作者，德克萨斯大学西南医学中心高金明教授为论文通讯作者。