《科学》子刊：这种百岁老人常见的基因突变，如何帮助抵御阿尔茨海默病？

阿尔茨海默病（AD）是全球老龄化社会面临的重大健康挑战。近年来，虽然抗淀粉样蛋白抗体等疗法相继获批，但其疗效和安全性仍存在局限，这促使科学界不断探寻更有效的AD干预策略。

随着疾病机制研究的深入，小胶质细胞作为脑内常驻免疫细胞，被认为是参与AD发生发展的关键角色。值得注意的是，遗传学研究显示，多个AD风险基因的功能最终均指向小胶质细胞，进一步凸显其在AD病理过程中的关键地位。

在诸多AD相关基因中，PILRA格外引人关注。PILRA是一种主要在小胶质细胞、单核细胞及中性粒细胞等髓系细胞表面表达的免疫球蛋白受体，其通过免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）传递信号。既往研究提示，PILRA G78R基因变异具有保护作用，可显著降低ApoE4携带者的AD发病风险，并在健康百岁老人群体中大量出现。然而，该变异具体通过何种机制发挥保护作用，迄今仍未阐明。

近期，一项发表于《科学-转化医学》（Science Translational Medicine）的研究为揭示这一机制提供了重要线索。来自加州大学尔湾分校与Denali Therapeutics的研究团队，利用人诱导多能干细胞来源的小胶质细胞（iMG）以及AD小鼠模型，系统研究了PILRA的生物学功能及其在AD病理中的作用。

研究人员首先在iMG中敲除PILRA，发现这一操作能够逆转由ApoE4引发的免疫代谢缺陷。缺失PILRA的小胶质细胞表现出更为健康的代谢状态，包括更强的脂质储存能力、优化的线粒体生物能量学以及更高的抗氧化活性，从而更有效地抵御脂毒性压力。

除代谢改善外，PILRA敲除还显著增强了小胶质细胞的功能：这些细胞的趋化能力明显提升，同时炎症反应显著减轻，整体呈现出更有利于维持脑内稳态的表型。机制上，研究进一步发现PPAR与STAT1/3信号通路参与了PILRA依赖性小胶质细胞功能调控，为理解PILRA信号提供了更具体的机制基础。

不仅如此，上述细胞层面的改变在动物模型中也得到了验证。当研究者将PILRA敲除的人源小胶质细胞移植至AD小鼠后，小鼠脑内的淀粉样蛋白病理明显减轻，突触标志物的水平也有所恢复。这表明，调控小胶质细胞中的PILRA通路不仅能改善细胞状态，还可能直接影响AD的核心病理进程。研究团队还开发出了一种能高亲和力阻断PILRA与配体结合的抗体，该抗体在iMG中成功重现了PILRA敲除后的关键表型，进一步支持了PILRA作为药物治疗靶点的潜力。

综上所述，该研究不仅揭示了PILRA变异如何降低ApoE4携带者的AD风险的潜在机制，也为未来的AD治疗策略提供了新方向。在现有以淀粉样蛋白为靶点的药物体系之外，通过调节小胶质细胞功能、尤其是针对PILRA通路进行干预，有望为阿尔茨海默病的治疗开辟新的途径。

参考资料：

[1] Tanya N. Weerakkody et al. ,Loss of PILRA promotes microglial immunometabolism to reduce amyloid pathology in cell and mouse models of Alzheimer’s disease.Sci. Transl.