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14岁上清华,29岁获普林斯顿终身教职,王梦迪最新论文,开发能读懂mRNA的语言模型,助力mRNA疫苗设计

来源:生物世界 2024-04-15 09:28

研究团队使用经过训练的UTR-LM模型创建了一个包括211个新序列的库。每个序列都被优化以实现所需功能,主要是提高蛋白质翻译效率,例如提高mRNA新冠疫苗所编码的刺突蛋白(S蛋白)。

普林斯顿大学王梦迪团队(褚晏伊、于丹为共同第一作者)在 Nature Machine Intelligence 上发表了题为:A 5′ UTR language model for decoding untranslated regions of mRNA and function predictions 的研究论文,该论文此前于2023年10月在预印本平台bioRxiv上线。

 

该研究开发了一种语言模型(language model)——UTR-LM,该模型利用其语义表征能力解码mRNA的5'UTR区并预测其功能,并在此基础上生成mRNA的5'UTR序列,其中,生成的新冠病毒S蛋白的mRNA的5'UTR区,相比现有的优化的5'UTR区,能够将S蛋白生成水平大幅提高32.5%,从而帮助开发更有效的mRNA疫苗。

 

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王梦迪教授

 

王梦迪,14岁时考入清华大学自动化系,23岁时获得麻省理工学院(MIT)电子工程与计算机博士学位,同年加入普林斯顿大学任助理教授,29岁时获得普林斯顿大学终身教职。

 

自然界中的生命都遵循一个基本法则——中心法则,即细胞生命的遗传信息从DNA向RNA再向蛋白质的流动,DNA储存了遗传信息,蛋白组负责了细胞的结构和功能,而mRNA将DNA中的遗传信息翻译为蛋白组。实际上,mRNA中只有一部分会被翻译为蛋白质,其余部分是非翻译区,发挥着调控翻译的功能。

 

5'非翻译区(5 ' UTR)是mRNA序列开头的一段区域,位于蛋白质编码序列之前。它影响着mRNA分子的稳定性、定位和翻译,在调控mRNA到蛋白质的翻译过程中发挥着至关重要的作用。

 

对于mRNA疫苗,控制其蛋白质产生的效率非常关键。在这项研究中,研究团队将他们开发的语言模型集中于mRNA的5'非翻译区(5′ UTR)——UTR-LM,以了解如何优化mRNA翻译效率和改进疫苗。

 

与驱动ChatGPT等聊天机器人的大语言模型(LLM)相比,该研究开发的这个语言模型(UTR-LM)在程度上不同,前者是在互联网上数十亿页的文本上进行训练,而UTR-LM是在几十万个来自不同物种的mRNA序列上进行基于Transformer模型的预训练,并纳入了mRNA二级结构和最小自由能(MFE)等监督信息。训练后的UTR-LM模型能够准确预测mRNA的平均核糖体结合数量(MRL)、mRNA的翻译效率(TE)和表达水平(EL),还可预测mRNA非翻译区上未被注释的核糖体进入位点(IRES)。这些预测的准确率均显著高于现有工具。

 

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5′UTR功能预测与设计的UTR-LM模型

 

然后,研究团队使用经过训练的UTR-LM模型创建了一个包括211个新序列的库。每个序列都被优化以实现所需功能,主要是提高蛋白质翻译效率,例如提高mRNA新冠疫苗所编码的刺突蛋白(S蛋白)。研究团队通过实验室实验进一步验证了这些生成的序列,其中最佳序列优于现有的能够显著提高S蛋白表达效率的5'UTR序列——NCA-7d-5'UTR,将S蛋白的生产水平提高了32.5%。这一提高幅度足以对包括传染病疫苗、癌症疫在内的mRNA疫苗和疗法带来巨大推动。

 

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对UTR-LM模型及由UTR-LM生成的5'UTR序的实验验证

 

以前的研究已经创建了语言模型来解码各种生物序列,包括蛋白质序列和DNA序列,而UTR-LM是第一个专注于mRNA非翻译区的语言模型,其除了提高mRNA的整体翻译效率外,还能够预测序列在各种相关任务中的表现。

 

论文通讯作者王梦迪教授表示,创建这个语言模型的真正挑战在于让其理解可用数据的完整上下文,训练模型不仅需要具有所有特征的原始数据,还需要这些特征的下游结果。该模型的成功还指向了一个更基本的可能性——通过对少数物种的mRNA进行训练,它能够解码核酸序列,并揭示有关基因调控的新知识。基因调控是生命最基本的功能之一,掌握着解锁疾病和疾病起源的关键。像这样的语言模型可以提供一种探索基因调控的新方式。

 

该论文此前已于2023年10月在预印本平台bioRxiv上线。

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