《科学·转化医学》：绿光入眼，疼痛消散！复旦团队发现绿光可以镇痛并解析出脑环路机制

这个世界有三样东西无法隐藏：咳嗽、贫穷还有爱。但只有一样东西无法忍受：那就是疼痛。

现代医学虽在不断进步和发展，但目前依然缺乏持续有效且副作用小的临床疼痛管理方案。慢性疼痛更是全球性的“痛”点，不仅发病率高、病程漫长、发作反复，而且还会增加心脑血管和呼吸系统疾病患者的死亡风险，甚至导致部分患者抑郁自杀。

在潜在的破解之法中，无创、安全、有效的光疗自然成为了克服慢性疼痛的“白月光”。且不说那些饱受慢性疼痛折磨的患者，如今就连遍地都是的“小阳人”，也在备受疼痛的煎熬。此时若是有道“光”能够简单安全地缓解疼痛，那可真是谢天谢地！

近日，来自复旦大学脑科学研究院/医学神经生物学国家重点实验室的张玉秋、翁史钧、曹红团队，共同在知名期刊Science Translational Medicine上发表重要成果[1]。

他们发现，在关节病小鼠模型中，全视野暴露绿光可显著缓解关节病相关疼痛，并产生明显的镇痛效果。其潜在机制可能是通过视网膜视锥/视杆细胞-腹外侧膝状核（vLGN）-前脑啡肽（Penk）-中缝背核（DRN）信号通路。这为今后在疼痛干预环路机制提供了全新的线索，意义重大。

论文首页截图

早在1895年，科学家就利用紫外光来治疗结核杆菌感染引发的寻常狼疮。往此以后，光疗在战胜多种疾病的征途中，也逐渐得到了医学领域的广泛认可。其中发光二极管（LED）所产生的低强度光源，因安全、有效、易操作、成本低等优势，在临床上更是倍受青睐。近两年，与我们新冠世代息息相关的指尖血氧仪，就是将LED光运用到极致的代表产品之一。

在疼痛治疗方面，诸多研究已表明，LED光对慢性非特异性腰痛[2]、纤维肌痛[3]、偏头痛[4]和神经性疼痛[5]的效果显著。尤其是LED绿光，更是对关节炎、偏头痛和纤维肌痛展现出不俗的潜力[6-8]。

不过，绿光镇痛背后的光感受器和视觉环路之间的深层机制依旧迷雾重重！

于是研究团队选择将关节炎模型小鼠全身暴露于523nm绿光（10勒克斯强度）的环境中，在8:00-16:00时段持续照射6天。结果发现，绿光照射组的小鼠爪收回潜伏期（PWL,P<0.0001）和爪收回阈值（PWT,P<0.0001）均显著高于对照组，提示绿光照射可显著缓解弗氏佐剂（CFA）诱导的水肿和红斑膝关节炎症，而且能够有效减轻热痛觉过敏以和机械性异常疼痛等症状。

绿光暴露对CFA引起的热痛觉过敏和机械性异常疼痛的影响

不仅如此，绿光治疗还体现出时长和时段选择性。比如在5小时照射/天和黑暗时段（00:00-08:00）的暴露方案并不能产生以上相同的镇痛效果。

既然与光有关，必然少不了视网膜相关细胞的参与。那么到底是视杆/视锥细胞（cRGCs，与偏头痛、畏光等有关）还是固有光敏视网膜神经节细胞（ipRGCs，与情绪、学习/记忆功能以及强光诱导的抗伤害反应有关）还是两者都参与了绿光镇痛过程呢？

研究团队继续通过药理学、免疫毒素、基因敲除实验发现：其实损伤ipRGC光感受器并不影响绿光对关节炎小鼠的镇痛，由此可知，参与非成像视觉功能的黑素蛋白酶和ipRGC可能并不涉及绿光镇痛的过程；一旦视杆/视锥光感受器受损，绿光镇痛效应则会完全消失（P<0.0001）。而且经过更深入的研究发现，视锥光感受器是绿光镇痛必不可少的关键，而视杆光感受器只是部分参与。

缺乏视锥光感受器的白喉毒素A（DTA）小鼠和缺乏视杆光感受器的Gnat1−/−小鼠绿光镇痛的反应

紧接着，在环路示踪、光纤钙成像方法的验证下，视网膜-vLGN的激活会直接抑制CFA诱导的热痛觉过敏和机械痛觉异常，体现出显著的镇痛效果。当选择性抑制vLGN神经元之后，绿光镇痛效果则被有效阻断，而抑制上丘脑和外侧膝状体背核（dLGN）神经元并不影响绿光镇痛。

以上结果提示视网膜-vLGN通路在绿光镇痛中扮演关键角色。即便vLGN、dLGN和上丘脑区域都与视网膜的光直接输入有关，但绿光镇痛可能并不途径dLGN和上丘脑区域。

通过氯氮平氮氧化物（CNO）化学抑制vLGN通路对绿光镇痛的影响

在光遗传学实验中也进一步证实了激活视网膜-vLGN通路可以有效缓解关节炎疼痛，而且这种效果可被阿片受体拮抗剂完全逆转。如果敲除vLGN中的Penk基因，抑制Penk mRNA表达，在无法合成PENK蛋白（内源性阿片肽ENK的前体蛋白）的情况下，会导致δ和μ阿片受体无法有效结合，从而完全阻断绿光的镇痛作用。这也进一步支持了中枢阿片受体-DRN参与了绿光镇痛的下游通路。

敲除Penk基因后对绿光镇痛效果的影响

不仅如此，研究团队还监测了不同光照下的镇痛效果和分子机制，意料之中的是只有绿光能够激活更强的GABA能神经元信号通路以及下游的Penk基因表达，而其他强光所产生的镇痛效应可能与vLGN-Penk通路无关。

综上所述，本研究首先证实了绿光可显著缓解关节病模型小鼠的疼痛病症，并解析出一种与ipRGCs无关的视网膜视杆/视锥-vLGNPenk-DRN神经通路，通过激活该途径可显著减少伤害性行为反应，阻断表达Penk的GABA能神经元、敲除Penk基因以及抑制DRN阿片受体，均会使绿光的镇痛效应完全消失。

根据以上结果，并结合下图，我们可以得知，视觉信号传入到痛觉信息调控的功能环路起始于视网膜的非自感光视锥/视杆神经节细胞，之后投射至vLGN通路，再通过vLGN通路内Penk神经元投射到DRN，由此介导整个绿光镇痛过程。

绿光镇痛的潜在脑环路机制

值得注意的是，如果大脑皮层结构和功能完整性无法保证，绿光发挥镇痛的效果也会大打折扣。这也就提示了，除上述脑环路机制之外，其他信号通路可能也发挥了复杂的协调作用，有待于进一步探索。

本研究也存在一定的局限性，比如实验小鼠对绿光的感知效应是否与人类契合，所产生的疗效是否与人类一致；小鼠可长时间暴露于绿光下，但人类的临床应用可能需要再优化。

不过本研究，加深了对光疗镇痛机制的理解和认识，在证实绿光镇痛的真实疗效之外，其潜在机制也为今后的临床开发提供了夯实的理论基础。

由此，研究人员正计划开展一些短时绿光治疗，以此来验证缓解疼痛的效果。相信在不久的将来，绿光疗法会成为安全止痛领域不可或缺的一员悍将！

参考文献：

1. Tang YL, Liu AL, Lv SS, et al. Green light analgesia in mice is mediated by visual activation of enkephalinergic neurons in the ventrolateral geniculate nucleus. Sci Transl Med. 2022;14(674):eabq6474. doi:10.1126/scitranslmed.abq6474.

2. Lin YP, Su YH, Chin SF, Chou YC, Chia WT. Light-emitting diode photobiomodulation therapy for non-specific low back pain in working nurses: A single-center, double-blind, prospective, randomized controlled trial. Medicine (Baltimore). 2020;99(32):e21611. doi:10.1097/MD.0000000000021611.

3. Yeh SW, Hong CH, Shih MC, Tam KW, Huang YH, Kuan YC. Low-Level Laser Therapy for Fibromyalgia: A Systematic Review and Meta-Analysis. Pain Physician. 2019;22(3):241-254.

4. Martin LF, Patwardhan AM, Jain SV, et al. Evaluation of green light exposure on headache frequency and quality of life in migraine patients: A preliminary one-way cross-over clinical trial. Cephalalgia. 2021;41(2):135-147. doi:10.1177/0333102420956711.

5. de Andrade ALM, Bossini PS, do Canto De Souza ALM, Sanchez AD, Parizotto NA. Effect of photobiomodulation therapy (808 nm) in the control of neuropathic pain in mice. Lasers Med Sci. 2017;32(4):865-872. doi:10.1007/s10103-017-2186-x.

6. Serrage H , Heiskanen V , Palin WM , et al. Under the spotlight: mechanisms of photobiomodulation concentrating on blue and green light. Photochem Photobiol Sci. 2019;18(8):1877-1909. doi:10.1039/c9pp00089e.

7. Martin LF, Moutal A, Cheng K, et al. Green Light Antinociceptive and Reversal of Thermal and Mechanical Hypersensitivity Effects Rely on Endogenous Opioid System Stimulation. J Pain. 2021;22(12):1646-1656. doi:10.1016/j.jpain.2021.05.006.

8. Martin L, Porreca F, Mata EI, et al. Green Light Exposure Improves Pain and Quality of Life in Fibromyalgia Patients: A Preliminary One-Way Crossover Clinical Trial. Pain Med. 2021;22(1):118-130. doi:10.1093/pm/pnaa329.