骨肉瘤力学生物学和治疗靶点

骨肉瘤是最常见的骨原发肿瘤之一，转移后5年生存率低于20%。骨肉瘤高度易感于骨Paget病(PD)，两者由于快速骨重建而具有共同的骨骼特征。骨肉瘤的预后依赖于位置，这进一步强调了骨微环境在其发病机制中的可能作用。力学生物学是指来自骨物理微环境变化的机械信号通过力学敏感的细胞成分传导到生物通路的现象。

机械力生物学驱动的疗法已经被用于通过直接改变物理微环境或抑制转移相关机械力敏感蛋白来抑制肿瘤进展。这篇综述强调了力学生物学对OS进展的贡献，并阐明了当前基于力学生物学的治疗方法和改善疾病管理的潜在新靶点。此外，总结了目前用于OS力学生物学研究的各种三维模型。

每一个生物，无论其复杂程度如何，最终都可以被简化为细胞生物学的基本原理，它涵盖了细胞途径、遗传学/表观遗传学和细胞微环境。了解这三种成分之间的相互作用以及它们对细胞行为和功能的影响程度，可以为癌症进展和转移提供一个全面的画面，从而加速新的治疗方法。这篇跨学科综述强调了骨肉瘤细胞生物学和物理微环境之间的相互作用关系，并强调了可能改变骨力学转导途径的力学生物学相关药理学干预。这些力学生物学见解可能有助于识别骨肉瘤治疗的新靶点和新前景。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34679192/

骨肉瘤(Osteosarcoma, OS)是最常见的骨原发肿瘤，影响两种不同的患者群体，年轻的青少年和50岁或50岁以上的既有骨变形疾病(如Paget s disease, PD)的患者。骨肉瘤可影响轴向或阑尾骨骼部位，通常发生于负重长骨，最常见的部位是股骨远端和胫骨近端。观察到的骨肉瘤倾向于在活跃的骨骼生长(青春期)或骨重塑失调(Paget病)的条件下发展，加上其在负重骨中发展的最高发生率，强调了可能参与骨肉瘤肿瘤发生和进展的力学生物学线索的重要性。机械生物学是物理力(内部或外部)对细胞结构和功能的影响。

阑尾局部肿瘤患者的5年相对生存率为70%，但有远处转移的患者，生存率显著下降至30%以下。尽管局部疾病管理(主要包括手术切除肿瘤或立体定向放疗干预)取得了进展，但抑制转移性传播仍然存在问题，在过去20年生存率没有改善。当前治疗选择的停滞不前，有效地阻止骨肉瘤转移进展，部分是由于对可能受肿瘤微环境中起作用的机械生物学线索影响的转移因素和机制的不完全理解。

虽然手术提高了OS的生存率，但仍与幻肢痛、运动功能障碍和手术并发症等疾病有关。此外，由于与脊髓等关键结构密切相关，在某些类型的轴向骨肉瘤中，原发性肿瘤的手术切除并不总是可行的。因此，轴向骨肉瘤的死亡率主要是由于局部肿瘤生长和/或手术部位的复发，在66%至80%的轴向骨肉瘤病例中可见。因此，开发抑制原发肿瘤侵袭性生长和进展的新干预措施也应成为研究的重点，这对提高轴性骨肉瘤患者的生存率至关重要。对于不可切除的骨肉瘤，药物干预可能限制骨肉瘤细胞在直接骨微环境中抑制转移，有可能改善局限性轴位骨肉瘤患者的长期预后。

显微镜下残留病变的存在被认为是术后局部复发和肺转移的潜在原因。有趣的是，并不是所有残留的癌细胞都具有疾病复发的能力，但似乎逃避化疗和手术的癌症干细胞样细胞(CSC)被认为是罪魁祸首。此外，轴向骨肉瘤的转移率依赖于位置，这部分可能是由于手术限制，但它也提高了某些骨区域具有前csc和前转移的力学生物学特性的可能性。

分子通路与细胞骨架剂、机械传感器和外力的串扰概述。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34679192/

某些骨骼区域更有利于转移性生态位进展的可能性得到了以下观察结果的支持，即患有阑尾 OS 的患者的无转移生存期也取决于位置，肱骨近端在人类和犬类 OS 中显示出最差的预后结果 ，尽管不是最常见的发生部位。因此，解剖结构不同的骨骼提供的机械线索及其对骨肉瘤生物学的影响将是了解和遏制转移进展的一步，并为合理发展治疗干预提供机会。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Zunaira Shoaib et al. Osteosarcoma mechanobiology and therapeutic targets. Br J Pharmacol. 2021 Oct 22. doi: 10.1111/bph.15713.