Nat Cancer：一种特殊分子或能唤醒休眠中的癌细胞并促使其发生转移

目前研究人员并不清楚抗肿瘤免疫力对转移性休眠的作用。近日，一篇发表在国际杂志Nature Cancer上题为“LncRNA Malat1 suppresses pyroptosis and T cell-mediated killing of incipient metastatic cells”的研究报告中，来自哥伦比亚大学等机构的科学家们通过研究发现了一种特殊分子，其主要负责唤醒休眠中的乳腺癌细胞并促使其发生转移。沉默乳腺癌小鼠机体中这种名为Malat1的分子或能减少癌细胞转移并改善小鼠的生存率，这就表明，类似的疗法或能让癌症患者获益。

近些年来，癌症研究人员已经知道，在肿瘤发生早期阶段，一些癌细胞能逃离原发性肿瘤位点，移动到机体远端部位开始冬眠，随后就会在几年或几十年后苏醒开始形成转移性病灶。

那么到底是什么机制能控制癌症的休眠，科学家们对此知之甚少。然而，由于癌症转移会导致大多数与癌症相关的死亡，因此更好的理解癌细胞休眠或有望在开发癌症疗法上取得实质性的进展。

此前被认为与多种癌症发生相关的Malat1分子是一种长链非编码RNA（lncRNA），其在基因调节过程中扮演着多种角色。在此前对小鼠的研究中，研究人员进行了遗传学筛查发现了可能会促使休眠中的转移性乳腺癌细胞重新激活的因子，其中最引人瞩目的就是Malat1分子。这项研究中，研究人员发现，Malat1的活性对于唤醒休眠癌细胞并引发其转移非常必要，当剔除小鼠乳腺癌细胞中的Malat1基因时，就能几乎完全抑制癌细胞在肺部定植并产生转移的能力，从另一方面来讲，增加Malat1的水平或许会产生相反的效果，即会增强乳腺癌小鼠模型机体癌症的转移并降低其生存率。

一种特殊分子或能唤醒休眠中的癌细胞并促使其发生转移

图片来源：Nature Cancer (2024). DOI:10.1038/s43018-023-00695-9

随后研究人员深入分析了Malat1的作用机制。Benjamin Izar博士发现，Malat1能在休眠的癌细胞中施加双重打击，首先其能激活基因表达通路，唤醒细胞并促使其更容易增殖且形成新的肿瘤。其次，Malat1能刺激阻断免疫系统识别并摧毁新激活的癌细胞的特殊分子的产生。换句话说，Malat1会影响休眠癌症的行为以及周围的肿瘤微环境。考虑到Malat1在癌症休眠和转移中的关键角色，关闭Malat1的表达或许有望潜在治疗转移性癌症或预防癌症发生转移。

为了深入探索这一潜力，研究人员发现，Malat1能被反义寡核苷酸（ASOs，antisense oligonucleotides）所抑制，ASOs是一种新兴的药物疗法，其中短的单链DNA合成片段能被设计锁定特殊的RNA分子并使其失效。在乳腺癌小鼠模型中，使用ASOs就能明显减少癌症肺部转移的发生，诸如此类药物似乎能潜在预防或治疗其它癌症的转移，因为Malat1似乎在结肠癌、肺癌和皮肤癌的转移过程中扮演着重要角色。

目前研究人员并不清楚诱发Malat1表达的因素。研究者Izar表示，介导再激活累积风险的一种变量就是时间，休眠的癌细胞可能会一直苏醒，但其却会被免疫系统所识别并被摧毁，这种保护性效应会随着年龄的增长而减弱。综上，本文研究结果表明，Malat1分子是肿瘤开启、再激活和免疫逃避的纽带，其或能作为一种易于调节和临床相关的药物靶点。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Kumar, D., Gurrapu, S., Wang, Y. et al. LncRNA Malat1 suppresses pyroptosis and T cell-mediated killing of incipient metastatic cells. Nat Cancer (2024). doi：10.1038/s43018-023-00695-9