《自然·代谢》：多年废物变成宝！华科同济医学院团队发现，肠菌产生的氨竟然可以改善抑郁症状

氨是氨基酸和其他含氮化合物的重要代谢产物，人体每天产生约1000mmol的氨。长久以来，氨被认为是一种代谢废物，在体内“臭名昭著”。离子或气态形式的氨在体内循环，后者可以通过血脑屏障产生神经毒性，引起多种神经功能障碍，如震颤、共济失调、癫痫等。

多种组织代谢都会产生氨，肠道的氨主要由脲酶阳性菌产生。近年来，越来越多的证据支持肠道微生物的代谢产物影响大脑功能。对于氨来说，大脑不能将氨转化为尿素，只能通过星形胶质细胞中的谷氨酰胺合成酶转化为谷氨酰胺。

谷氨酰胺可以进一步合成谷氨酸和神经递质γ-氨基丁酸（GABA）。谷氨酰胺的缺乏与阿尔茨海默病、颞叶癫痫、重度抑郁症等精神疾病有关。那么从这个角度看，氨可能还有一些代谢益处？

华中科技大学的陈建国/王芳团队发现，氨可以作为肠脑轴的信号分子，将肠道微生物的氮代谢与宿主的应激易感性联系起来。

研究发现，慢性压力使雄鼠的肠道脲酶阳性菌水平降低，血氨水平下降，低水平血氨限制了大脑中谷氨酰胺的可用性，导致小鼠应激易感性增加、产生抑郁样行为。给小鼠补充氯化铵（NH4Cl）可以缓解抑郁小鼠的行为异常。

研究发表在Nature Metabolism上。

研究人员首先用慢性社交失败压力（CSDS）诱导小鼠抑郁，并测量小鼠血氨水平变化。结果显示，与对照组或适应型小鼠相比，易感型小鼠表现出抑郁样行为，血氨水平降低，其中结肠组织中的氨水平降低将近40%，而肝脏、肌肉等其他组织中的氨水平没有差异。同时 ，易感型小鼠粪便中的氨水平也较低，表明小鼠体内氨水平的变化可能来自于肠道。

CSDS诱导的肠道微生物群重构导致内源性氨水平降低

16S rRNA测序结果显示，CSDS改变了小鼠的肠道微生物组成。CSDS暴露10天后，小鼠肠道脲酶阳性菌功能下调，产生氨的能力减弱。给小鼠额外口服能够产生脲酶活性的嗜热链球菌（Streptococcus thermophilus）可以改善小鼠血液和粪便中的氨水平，还可以缓解小鼠的抑郁样行为。

研究人员通过给小鼠灌胃乳果糖（LAC）减少肠道中氨的产生和吸收，构建了低氨小鼠模型。分析显示，低氨状态下，小鼠大脑的谷氨酰胺合成受到影响，与对照组相比，前额叶皮层的谷氨酰胺水平下降了约64%，与CSDS暴露小鼠的谷氨酰胺变化相似。此外，小鼠前额叶皮层γ-氨基丁酸水平下降，而谷氨酸水平没有发生变化，说明氨减少造成了大脑中的谷氨酰胺-γ-氨基丁酸代谢受损。

抑制肠道氨的产生诱导小鼠抑郁样行为

同时，γ-氨基丁酸的功能也受到影响。全细胞膜片钳实验结果显示，抑制氨-谷氨酰胺途径会影响前额叶皮层中的谷氨酸能和γ-氨基丁酸能。前额叶中γ-氨基丁酸能损伤被认为是抑郁症发生的细胞基础。为小鼠重新建立谷氨酰胺可用性可以逆转CSDS暴露导致的γ-氨基丁酸能缺陷。

那么，直接给小鼠补充氨，是否能够缓解CSCD导致的抑郁样行为呢？

NH4Cl是一种临床常见的祛痰药，被广泛用作氨的化学供体。CSCD暴露小鼠腹腔注射NH4Cl（31.25mg/ml）之后，血氨水平在1小时之内迅速升高，抑郁样行为减弱，γ-氨基丁酸能得到逆转。

总的来说，研究阐明了慢性压力诱导的抑郁症中肠-脑轴的相互作用。应激引起肠道脲酶阳性菌丰度降低，外周氨水平下降，氨平衡的打破减少了星形胶质细胞谷氨酰胺的合成，进而促进了γ-氨基丁酸能功能缺陷。

总的来说，研究发现了氨在应对慢性应激时的关键有益作用，为微生物氮代谢和宿主行为之间的联系提供了新的方向，同时也为肠道菌群与抑郁症之间的联系提供了新证据。

参考文献：

Wang P, Wu P F, Wang H J, et al. Gut microbiome-derived ammonia modulates stress vulnerability in the host[J]. Nature Metabolism, 2023: 1-16.