山东大学杨云帆团队最新Cell子刊

棕色脂肪组织（BAT）介导的非颤抖性热生成，以及肌肉介导的颤抖性产热，在维持体温调节和恒温动物的生存中起着关键作用。越来越多的证据表明，代谢活性的BAT与其他组织紧密交织。

以往研究表明，棕色脂肪细胞中的脂解对BAT热生成至关重要。BAT广泛的血管化对于有效从循环中获取养分至关重要。除了营养需求外，热生成过程还需要大量氧气，而这些氧气由血管系统提供。此外，BAT丰富的血管形成确保了BAT产生的热能快速散逸和系统分布，有助于维持核心体温，尤其是在寒冷环境中。

作为一个极其耗能的过程，BAT热生成受到多种生理和环境因素的严格调控。这些因子或其下游效应因子主要通过血管系统传递给BAT。因此，BAT血管形成的平衡对其生理功能维持至关重要。

组织血管形成的平衡通过血管生成、血管退化和血管重塑的动态调控得以维持。研究表明，冷诱导的BAT激活与BAT血管生成密切相关。冷暴露促进血管内皮生长因子（VEGF）等促血管生成因子的上调，同时降低内源性血管生成抑制剂。

此外，瘦素通过增加脂肪组织的血管通透性，影响微血管密度。BAT中的血管生成在调控局部脂肪代谢和全身代谢功能方面起着关键作用。然而，BAT独特的代谢特征如何影响血管生成的具体机制仍大多不明确。

BAT具有诸多区别于白色脂肪组织（WAT）的独特代谢特征，这些特征也是其产热功能的重要基础。其中，强大的葡萄糖摄取能力这一特性，为在成人体内定位棕色脂肪组织提供了重要依据。在大多数细胞中，虽然大部分葡萄糖用于糖酵解和糖原合成，但约有2%–5%的葡萄糖被引导至己胺生物合成途径（HBP），以生成尿苷尿苷二磷酸- N - 乙酰葡萄糖胺（UDP-GlcNAc）。

利用UDP-GlcNAc作为供体分子，一对酶——O-连接β-N-乙酰氨基葡萄糖转移酶（OGT）和O-GlcNAc酶（OGA），催化单个O-GlcNAc基团分别动态结合和去除蛋白质的丝氨酸（Ser）或苏氨酸（Thr）残基。O-GlcNAcylation在组织中普遍存在，并在调控多种细胞过程中发挥关键作用。然而，尽管O-GlcNAcylation在营养感知和血管功能中的作用已被充分证实，但它调节组织血管形成平衡的具体机制，尤其是在对环境刺激的响应中仍然未知。

图形摘要（摘自Cell Reports ）

本研究探讨了BAT激活过程中小分子代谢物的变化及其背后的调控机制。

研究结果显示，冷暴露会使棕色脂肪组织中蛋白质的O-糖基化修饰水平升高，同时降低尿苷二磷酸-N-乙酰葡萄糖胺的含量。此外，补充葡萄糖胺可恢复尿苷二磷酸-N-乙酰葡萄糖胺的水平，进而增强O-糖基化修饰作用并促进BAT产热。

值得注意的是，特异性敲除棕色脂肪细胞中的O-连接β-N-乙酰葡萄糖胺转移酶，会导致BAT血管生成及产热能力显著下降，这提示该酶可能通过旁分泌机制促进血管新生。进一步的机制研究表明，O-连接β-N-乙酰葡萄糖胺转移酶可上调凯林/脊索蛋白样蛋白（Kcp）基因的转录水平，进而激活骨形态发生蛋白（BMP）信号通路，最终促进BAT血管新生。

综上，本研究证实了感知营养与应激变化的O-糖基化信号通路，在调控BAT产热及血管生成中发挥不可或缺的作用，同时也凸显出该通路有望成为代谢性疾病及血管相关疾病的潜在治疗靶点。