《自然》子刊：军科院团队发现间歇性禁食改善阿尔茨海默病的机制！

阿尔茨海默病（AD）是一种神经退行性疾病，表现为记忆和认知能力的衰退。

随着世界人口老龄化的加剧，AD患者人数也在逐渐增加，但是目前临床上对于AD仍然没有有效的疗法。

近日，军事医学科学院袁增强、潘瑞源等人在国际顶尖杂志《自然·衰老》发表关于间歇性禁食影响AD的最新研究成果[1]。

他们发现间歇性禁食可以改善AD模式小鼠的相关病理表现和认知功能，并发现其机制是因为间歇性禁食改变了肠道微生物的组成成分，促进益生菌如乳杆菌的富集，并影响其代谢活性和代谢物的产生，导致碳水化合物代谢下降，氨基酸含量上升，如肌氨酸和二甲基甘氨酸。

他们还发现，给小鼠喂食肌氨酸或二甲基甘氨酸可以模拟间歇性禁食的效果，改善AD模式小鼠的相关病理表现和认知衰退。

间歇性禁食是一种流行的饮食限制方式，对人类健康和衰老有着多种益处。

已有多项研究表明，在实验动物上，间歇性禁食可以改善AD相关病理和认知功能衰退[2–5]，但是其中的机制并不清楚。

为了研究间歇性禁食对于AD病理的影响，研究人员使用3个月大的AD模式小鼠（5XFAD）进行研究，对它们进行隔天禁食或自由喂食处理，然后在5.5-6个月大时进行行为学和病理检测，结果发现间歇性禁食显著增强AD模式小鼠的学习、记忆和认知能力。

间歇性禁食改善AD模式小鼠的认知衰退

AD的病理特征之一是细胞外β淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成的神经斑块，研究人员发现间歇性禁食也可以显著减少下丘脑和皮层中的Aβ斑块沉积，并且可溶性的和不溶性的Aβ1-40和Aβ1-42的水平都显著降低。

由于AD也是一种慢性神经炎症疾病，通常伴随着胶质细胞的异常激活，于是他们也检测了小胶质细胞和星形胶质细胞的相关指标，发现间歇性禁食也可以抑制AD模式小鼠大脑中胶质细胞的异常激活。

既然已经确认了间歇性禁食可以改善AD相关症状，那么研究人员就好奇背后的机制是否与肠道微生物有关。

于是他们收集了小鼠的粪便样品并进行了测序分析，结果发现间歇性禁食显著改变了肠道微生物的组成成分，促进厚壁菌门的微生物富集，而减少了拟杆菌门的微生物，进一步分析发现乳杆菌科显著富集，特别是罗伊氏乳杆菌，而罗伊氏乳杆菌对人类健康有益[6]。

间歇性禁食改变AD模式小鼠的肠道菌群组成

那么，肠道微生物是否介导了间歇性禁食的保护作用呢？

于是接下来他们对2个月大的AD模式小鼠进行每天抗生素灌胃、以杀死肠道微生物，一共7天，然后开始间歇性禁食，在之后的实验过程中隔天进行一次抗生素处理，确保肠道微生物的清除。

实验结果显示，抗生素杀死肠道微生物之后，间歇性禁食介导的认知功能改善和Aβ水平下降都被显著抑制，说明肠道微生物对于间歇性禁食阻止AD进展是必需的。

肠道微生物对于间歇性禁食介导的保护效应是必需的

那么，肠道微生物如何影响AD呢？

为了进一步研究潜在的机制，他们对小鼠盲肠内容物进行了代谢组分析，发现间歇性禁食会导致氨基酸和有机酸代谢物的显著富集，以及碳水化合物代谢的显著下降。

在差异最显著的10个代谢物中，7个是下调的，3个是上调的，有趣的是，下调代谢物7个中的5个是碳水化合物，上调代谢物3个中的2个是氨基酸，分别是肌氨酸（Sar）和二甲基甘氨酸（DMG），而已有研究表明这两种代谢物可以改善甲苯诱导的认知下降[7,8]。

于是他们进一步检测了这两种氨基酸在血液和大脑中的含量，发现与野生型小鼠相比，AD模式小鼠血液中Sar和DMG的含量显著下降，大脑中DMG的含量显著下降，而间歇性禁食可以显著增加这两种氨基酸的含量，因此，间歇性禁食可能通过影响肠道微生物的代谢途径和代谢物合成，通过血液循环影响大脑。

那么，直接补充这两种氨基酸是否可以模拟间歇性禁食的效果呢？

他们对2个月大的AD模式小鼠进行腹腔注射Sar和DMG，然后在5个月大时检测行为指标，发现补充Sar或DMG可以显著改善AD模式小鼠的认知衰退，而且并不是通过普遍性增强了小鼠的认知能力而导致的，因为补充Sar或DMG并不能增强同样年龄野生型小鼠的认知能力。

补充Sar或DMG可以改善AD模式小鼠的认知衰退

除此之外，他们还检测了AD相关病理指标，发现补充Sar或DMG可以显著减少下丘脑和皮层中的Aβ斑块沉积，并且降低了可溶性的和不溶性的Aβ1-40 和Aβ1-42水平。

并且补充Sar或DMG也可以抑制AD模式小鼠大脑中小胶质细胞和星形胶质细胞的异常激活。

因此，补充Sar或DMG可以模拟间歇性禁食抵抗AD的有益效果。

间歇性禁食抑制AD进展[9]

总的来说，这项研究发现，间歇性禁食可以通过改变AD模式小鼠肠道菌群组成来改变代谢，从而抑制AD进展，而直接补充代谢物Sar或DMG可以模拟间歇性禁食的保护效应。

参考文献：

1.  Pan R-Y, Zhang J, Wang J, et al. Intermittent fasting protects against Alzheimer’s disease in mice by altering metabolism through remodeling of the gut microbiota. Nat Aging. 2022;2(11):1024-1039. doi:10.1038/s43587-022-00311-y

2.  Halagappa VKM, Guo Z, Pearson M, et al. Intermittent fasting and caloric restriction ameliorate age-related behavioral  deficits in the triple-transgenic mouse model of Alzheimer’s disease. Neurobiol Dis. 2007;26(1):212-220. doi:10.1016/j.nbd.2006.12.019

3.  Zhang J, Zhan Z, Li X, et al. Intermittent Fasting Protects against Alzheimer’s Disease Possible through  Restoring Aquaporin-4 Polarity. Front Mol Neurosci. 2017;10:395. doi:10.3389/fnmol.2017.00395

4.  Shin BK, Kang S, Kim DS, Park S. Intermittent fasting protects against the deterioration of cognitive function,  energy metabolism and dyslipidemia in Alzheimer’s disease-induced estrogen deficient rats. Exp Biol Med (Maywood). 2018;243(4):334-343. doi:10.1177/1535370217751610

5.  Liu Y, Cheng A, Li Y-J, et al. SIRT3 mediates hippocampal synaptic adaptations to intermittent fasting and  ameliorates deficits in APP mutant mice. Nat Commun. 2019;10(1):1886. doi:10.1038/s41467-019-09897-1

6.  Mu Q, Tavella VJ, Luo XM. Role of Lactobacillus reuteri in Human Health and Diseases. Front Microbiol. 2018;9:757. doi:10.3389/fmicb.2018.00757

7.  Chan M-H, Chung S-S, Stoker AK, Markou A, Chen H-H. Sarcosine attenuates toluene-induced motor incoordination, memory impairment, and  hypothermia but not brain stimulation reward enhancement in mice. Toxicol Appl Pharmacol. 2012;265(2):158-165. doi:10.1016/j.taap.2012.10.004

8.  Hsieh C-P, Chen H, Chan M-H, Chen L, Chen H-H. N,N-dimethylglycine prevents toluene-induced impairment in recognition memory and  synaptic plasticity in mice. Toxicology. 2020;446:152613. doi:10.1016/j.tox.2020.152613

9.  Nicolas S, Nolan YM. Intermittent fasting to slow down Alzheimer ’ s disease. 2022;2(November):982-983. doi:10.1038/s43587-022-00320-x