活性氧触发 NF-κB 介导的 NLRP3 炎症小体激活参与低剂量 CdTe QDs 暴露诱导的肝毒性

碲化镉(CdTe)量子点(QDs)可作为成像和药物传递工具; 然而，低剂量暴露的毒性作用和机制尚不清楚。因此，本开拓性研究以肝巨噬细胞(Kupffer cells, KCs)为研究对象，探讨低剂量CdTe QDs暴露诱导的潜在损伤过程。更重要的是，CdTe量子点可以很容易地穿透生物屏障进入循环，并被运输到目标位点。因此，有必要对CdTe量子点造成的健康风险进行评估。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.redox.2021.102157

量子点（QDs），是一种新型的半导体纳米粒子（NPs），在光化学检测技术、临床疾病诊断和医学生物成像等具有重要的应用价值。与传统分子探针相比，碲化镉(CdTe)量子点具有发射光谱窄、激发光谱宽、耐光漂白性强等优点。因此，它们已被广泛应用于晶体管、二极管激光器和作为医学显像剂。

肝脏作为外源化学物质的靶点，是参与物质代谢的重要器官，与毒素的相互作用频率明显高于其他器官。 此前的研究表明，肝脏是允许NPs进入体内的主要积聚器官。NPs暴露后主要沉积在肝脏，导致中央静脉扩张、局灶性坏死、血管周围炎性细胞聚集、肝酶代谢异常。同样，在体外研究中，当肝细胞暴露于远低于致死剂量的 NPs 时，会在肝细胞中发生局部积累，并伴有细胞炎症反应和坏死。介孔二氧化硅NPs可通过NLRP3炎性小体激活途径和激活caspase-1依赖的细胞凋亡引起正常肝细胞损伤。但值得注意的是，以往的研究主要以肝实质细胞和具有恶性增殖潜能的肝癌细胞为模型进行肝毒性研究，但在Kupffer细胞(KCs)中，真正具有吞噬功能的肝巨噬细胞的研究却很少受到关注。

接触量子点的方式多种多样，包括工业制造、生活环境、实验研究和医疗。量子点可通过皮肤、消化道、呼吸道和血管进入人体，并可积聚在心、肝、肺和脑。虽然外源性物质暴露于皮肤和消化道通常首先受到肝脏的第一次清除，但在静脉接触外源性物质后，这些物质可以直接进入血液，在肝脏停留的时间相对较短，并可以迅速表现出毒性作用。在最近的量子点暴露研究中，高剂量急性暴露是一个主要问题，但这种暴露方式与人群长期微暴露的特点存在差距。因此，本研究选择了 2.5 μM/kg bw 和 10 μM/kg bw 作为不会引起显着毒性效应（即在暴露期间没有发生动物意外死亡，动物体重没有显着变化）的最低毒性剂量，在暴露后的每个剂量组中，或未报告动物体重）。综上所述，仅在最低剂量以上存在肝毒性损伤，表现出肝毒性效应，提示CdTe量子点暴露的风险值得进一步评估。

量子点作为一种金属基NPs，在诱导ROS产生方面发挥着重要作用。最近的研究发现，金属基NPs通过分级氧化应激反应导致不同类型的肝细胞损伤。反应过程包括机体的抗氧化反应紊乱、随后的炎症过度代偿反应、失代偿后细胞死亡等。因此，QDs暴露引起的ROS积累可能是炎症的主要原因。炎症的进展可能是由 NLRP3 炎症小体的激活引起的。目前，NLRP3的经典激活途径主要定义为两个独立的步骤。在初始阶段，CdTe QDs等激活物诱导NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶依赖的NLRP3炎症小体的表达。

在激活阶段检测到激活信号后，凋亡相关的含有CARD的斑点样蛋白(ASC)将NLRP3蛋白与收集到的前caspase结合，导致前caspase-1活化，其靶底物pro-IL-1β裂解成成熟形式。炎症过程最终由炎症小体介导完成。此外，含镉量子点可通过 NLRP3 诱导正常肝细胞炎症，炎症细胞因子 IL-1β 的表达与上游 NF-κB 的激活有关。但目前尚不清楚肝巨噬细胞NLRP3的激活是否与ROS的产生有关，CdTe QDs中相关的炎症反应机制是否导致肝损伤。

NAC可减少小鼠炎症因子的分泌，减轻CdTe量子点所致的肝毒性

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.redox.2021.102157

考虑到暴露于 CdTe QDs 后亚急性肝效应的知识空白以及 CdTe QDs 诱导肝巨噬细胞损伤的作用和机制，作者进行了体外和体内研究，以更好地了解低剂量 CdTe QDs 是否对肝脏产生毒性作用。 结果表明，NLRP3炎性小体在肝巨噬细胞中的表达与ROS激活NF-κB通路显著相关，可认为是炎症反应的启动者。这些结果为今后管理低剂量CdTe量子点暴露提供了必要的对策依据，并可作为控制CdTe量子点毒性作用的靶点。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Yanting Pang et al. Reactive oxygen species trigger NFκB mediated NLRP3 inflammasome

activation involvement in low dose CdTe QDs exposure induced hepatotoxicity. Redox Biol