Alzhe & Demen：早发型阿尔茨海默病确诊前5年，抑郁、眩晕、头痛会集中出现

提到阿尔茨海默病，多数人会将其视作专属于老年人的疾病，但有一小部分患者会在 65 岁之前就出现发病迹象，也就是早发型阿尔茨海默病（EOAD）。这类患者在全部阿尔茨海默病病例当中占比不高，大约仅为 5%‑10%，可带来的家庭与社会负担却格外沉重，因为发病时他们大多正处在承担工作、抚育家庭的人生关键阶段。

长久以来，学术界一直存在一个核心疑问：早发型阿尔茨海默病，究竟只是晚发型阿尔茨海默病（LOAD）发生在更年轻人群身上的版本，还是一套拥有自身特点的独立疾病模式。我们熟知的晚发型阿尔茨海默病，已经被大量研究证实和高龄、高血压、高脂血症等心代谢风险因素密切相关，那早发型患者是否也遵循同样的发病规律？

近日，发表在Alzheimer’s & Dementia上的一项芬兰人群病例对照研究，给出了不一样的答案。来自奥卢大学等芬兰科研机构的研究团队，调取全国登记数据，完整追踪 407 名早发型阿尔茨海默病患者确诊之前长达 15 年的医疗健康档案，同时匹配 4035 名年龄、性别完全对应的普通人群作为对照组，对比两组人群过往的疾病谱与就医行为，结果发现，早发型患者在确诊前数年会逐步浮现一组特征鲜明的共患病，而我们熟悉的传统心血管高危因素，并没有在这部分人群中表现出明显升高。

这项基于真实人群的病例对照研究，纳入的病例全部来自芬兰两所大学医院记忆门诊 2010‑2021 年间确诊的早发型阿尔茨海默病患者，依托芬兰全国统一的健康登记系统，获取受试者确诊之前所有的临床诊断记录以及就医就诊数据。

该研究一大突出优势在于，所有疾病信息都来源于确诊前客观留存的医疗档案，而不是确诊之后依靠患者或家属回忆采集病史，最大程度规避回忆偏倚带来的数据失真。研究人员把确诊前的 15 年时间切割成三个观察窗口：确诊前 1‑5 年、6‑10 年、11‑15 年，分层解析不同时间阶段各类合并疾病的发生差异。

分层分析结果显示，差异绝大多数集中在距离确诊最近的 1‑5 年区间内，早发型阿尔茨海默病群体多项疾病的患病率显著高于对照组，其中眩晕患病率 5.9% 对比对照组 2.1%，抑郁 5.7% 对比 2.3%，头痛 4.9% 对比 1.6%，谵妄 1.5% 对比 0.1%，脑损伤 2.9% 对比 0.9%，甲状腺疾病 2.5% 对比 0.8%，酒精相关障碍 3.4% 对比 1.4%，癫痫 2.2% 对比 0.7%，卒中 4.4% 对比 2.0%，耳鼻喉科疾病 5.2% 对比 2.9%，以上差异均具备统计学意义。

而时间继续向前推移到确诊前 6‑10 年，两组之间仅剩下耳鼻喉科疾病还存在统计学差异，患病比例分别为 4.7% 和 2.1%；当回溯到确诊前 11‑15 年这个更远的时间段，早发病人群与对照组之间，已经观察不到任何有统计学意义的共病差别。

这样随时间变化的分布规律提示我们，和早发型阿尔茨海默病相关的健康异常，并不是均匀散布在发病前整整 15 年的漫长时间里，而是随着确诊日期不断临近才集中显现，尤其在确诊前最后数年变化最为突出。

研究同时统计两组人群的就医频次，可以看到，从正式确诊的前一年开始，早发型阿尔茨海默病受试者的医疗就诊次数出现明显攀升，和临近发病阶段共患病负担不断加重的现象彼此呼应。

这项研究最颠覆既往认知的结果，来自传统心血管危险因素的对比：高血压与血脂异常的患病率，在早发型阿尔茨海默病患者和匹配对照组之间没有明显区别。这一点和晚发型阿尔茨海默病的研究结论形成强烈反差，大量针对晚发型病例的研究证实，高血压、高脂血症这类血管风险会提升患病风险，但在早发病人群身上，并未观察到这类风险因素的富集。

研究者据此提出，早发型阿尔茨海默病并不简单等同于 “年轻人患上的晚发型阿尔茨海默病”，二者背后的发病病理机制至少存在部分区别；相比大众耳熟能详的心血管高危指标，抑郁、眩晕、癫痫、脑损伤、甲状腺异常、耳鼻喉相关病症等一系列跨系统健康问题，会随着疾病确诊的临近陆续冒出来。

放到临床现实当中，这些发现为改善早发型阿尔茨海默病的早期识别提供新的思路。目前早发型阿尔茨海默病普遍存在诊断延迟的困境，从最初出现相关症状到拿到明确诊断，往往要间隔数年之久。中年职场人群身上出现的情绪低落、反复头痛、时常眩晕，常常会被简单归因为工作压力大、身体疲劳，这些非特异性的躯体、精神症状，恰恰有可能出现在典型记忆力衰退症状之前。

该研究提示临床工作者，当中年人短时间内集中出现上述多种类型症状，同时就医就诊的频率较以往明显增多，就需要提高警惕，进一步开展认知功能的系统评估，而不是只针对单一症状分科对症处理。

我们同样需要客观看待这项研究的局限，它属于观察性登记研究，只能够揭示现象之间的关联，不能直接证明因果关系。文中观察到的抑郁、癫痫、脑损伤等病症，既有可能是大脑神经退行性病理改变带来的前驱表现，也有可能作为独立因素影响大脑健康，二者的因果方向无法依靠本研究彻底厘清。研究队列全部来源于芬兰地区，这套疾病前驱特征是否可以直接复制应用到其他种族、地域人群，仍然有待更多独立队列开展重复验证。

即便存在上述局限，该研究依靠完整的全国登记大数据，清晰勾勒出早发型阿尔茨海默病确诊之前数年完整的疾病发展轨迹，有力证明它的前驱疾病谱和晚发型存在显著不同。

其启示我们：早发型阿尔茨海默病在记忆衰退等核心症状浮出水面之前，身体其实已经释放出多种多样的预警信号。只是这些信号分散在神经内科、精神心理科、内分泌科、耳鼻喉科等不同专科，就诊时常常被当作互不相关的独立问题分开解读，很难串联在一起。只有把这些零散的健康事件放在更长的时间轴上整体审视，才有机会更早拼凑出疾病的全貌。对于承受多重生活压力的中年群体而言，比起过度纠结偶尔记性不好，更值得留意的，是自己健康档案里反复出现、难以简单归因的一连串躯体和情绪异常变化。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Laura Leppänen, Adolfina Lehtonen, Mikko Aaltonen, et al. Comorbidities and health‐care use prior to early‐onset Alzheimer’s disease: A population‐based case–control study. Alzheimer’s & Dementia (2026). DOI: 10.1002/alz.71831.