Science：在生命早期，Thetis 细胞赋予了对食物抗原的耐受性

十年前，英国一项著名的临床试验表明，与避免接触花生的儿童相比，在出生后最初几个月接触花生的儿童患花生过敏症的风险较低。

如今，在一项新的研究中，来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSK）的研究人员找到了答案： Thetis细胞（Thetis cell）。这类他们在2022年首次描述的免疫细胞在抑制对食物的炎症反应方面发挥着至关重要的作用，而这种作用以前却不为人所知。相关研究结果发表在Science杂志上。

此外，这项在小鼠模型中进行的研究指出，生命最初几个月是训练免疫系统不对食物过敏原过度反应的关键窗口期：科学家称之为“口腔耐受（oral tolerance）”。这项研究还为新的治疗可能性打开了大门。

论文通讯作者Chrysothemis Brown博士说，“这是一个很好的例子，说明临床研究可以揭示生物学基本机制的线索。这些新的认识可以为食物过敏的新治疗策略铺平道路，而这正是迫切需要的。”这项研究由Brown实验室的论文第一作者——儿科血液肿瘤学家Vanja Cabric医学博士和研究助理Yollanda Franco Parisotto博士领导。

Thetis细胞训练免疫系统耐受有益的外来者

Thetis细胞是抗原递呈细胞的一种，其工作是向其他免疫细胞递呈外来物质（抗原）。抗原递呈细胞必须教育免疫系统。这些细胞提供信号，告诉免疫系统攻击外来细菌和病毒，或者指示免疫系统耐受我们所吃食物中的无害蛋白。

之前由Brown博士和MSK斯隆-凯特琳研究所免疫学项目主席Alexander Rudensky博士领导的一项研究确定了生命早期的一个窗口，在这个窗口中，肠道内的Thetis细胞 “发育潮 ”为免疫耐受的形成创造了机会。

Brown博士说，“我们以前已发现，Thetis 细胞能训练免疫系统不攻击消化系统中的有益细菌。因此我们想知道，这些细胞是否对防止对食物的炎症反应也很重要，以及在生命早期这些细胞数量的增加是否会增强对食物过敏的保护。”

这项新研究发现，Thetis 细胞不仅能帮助与“好”细菌达成和平协议，还能帮助与食物中的蛋白（作为过敏原）达成和平协议，比如花生中的Ara h蛋白（尽管这项研究中没有对它们进行专门测试）或鸡蛋中的卵清蛋白。

Thetis 细胞之所以得名，是因为它们与两种不同类型的抗原递呈细胞——胸腺髓质上皮细胞和树突状细胞，具有相同的特征，就像希腊神话中的忒提斯（Thetis）具有变形属性一样。

肠道引流淋巴结的关键作用

Brown及其团队使用了多种基因工程小鼠模型来研究口腔耐受。他们将荧光染料附着在卵清蛋白上，卵清蛋白存在于鸡蛋中，是一种常见的过敏原，以观察肠道中哪些细胞与卵清蛋白相互作用。

他们的结果显示Thetis细胞的一个亚群，也就是调节对健康肠道细菌耐受性的细胞摄取了这种蛋白。这使得 Thetis 细胞能够对另一种叫做调节性 T 细胞的免疫细胞进行编程，以抑制对卵清蛋白的免疫反应，从而告诉身体它是安全的。

Cabric 博士说，“这一过程通常是在成年模型中研究的，但通过研究小鼠在断奶时第一次接触食物蛋白时发生的情况，我们可以看到哪些特定细胞对于在生命早期产生对食物的耐受性至关重要。”

虽然Thetis 细胞也能在整个生命过程中诱导耐受性，但在稍后引入卵清蛋白时，小鼠的免疫反应出现了显著差异。

Parisotto博士说，“年轻小鼠在这一发育过程中产生的调节性 T 细胞数量比成年小鼠高出约八倍。这种耐受性一旦建立，就会长期存在。”

Brown 博士补充说，人们可以把这想象成免疫系统油门踏板和刹车之间的拉锯战。当早期引入食物过敏原时，机体能更有力地抑制免疫反应。但在这一发育阶段之后，当Thetis 细胞的数量大大减少时，刹车并不总是足以克服其他抗原递呈细胞的影响，这些细胞充当了油门踏板，推动免疫系统对外来蛋白做出炎症反应。

新认识提出了新的治疗策略

Brown 博士说，对食物耐受性的这种新的机理认识提供了新的治疗可能性。她说，“我们证实有一个窗口可以产生更强的耐受性，这是由 Thetis 细胞介导的。这表明，我们可能开发新的策略，将食物抗原直接传递给Thetis 细胞，以促进耐受性，尽管它们在这个发育窗口之外很少见。”

虽然这项新的研究没有考察人体的口腔耐受过程，但其他研究人员已表明，小鼠和人类的Thetis细胞极为相似。

在生命早期，Thetis 细胞的数量增加，而在肠道淋巴结外，诱导耐受的 Thetis 细胞亚群，即所谓的 Thetis 细胞 IV非常少见。

Brown博士说，“这项研究不仅强调了过敏学界对早期引入过敏原的益处的共识，而且还解释了为什么当相同的抗原通过皮肤等其他途径传递时，我们看不到类似的耐受性。”

此外，通过揭示Thetis 细胞如何工作以及它们如何参与生命早期免疫反应的发展，Brown博士和她的实验室对Thetis 细胞如何影响对儿童早期癌症的免疫反应有了新的认识。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Vanja Cabric et al, A wave of Thetis cells imparts tolerance to food antigens early in life, Science (2025). DOI: 10.1126/science.adp0535.