STM：破解孕期高血糖的跨代“魔咒”！复旦大学李晋/丁国莲/黄荷凤/朱虹揭示妊娠期糖尿病子代糖代谢异常的机制
来源：iNature 2026-03-12 17:24
研究结果揭示了一条受表观遗传调控的胰腺GABA-SST信号通路，该通路可能参与GDM诱导的子代糖尿病风险增加过程，并提示膳食补充GABA是一种潜在的干预策略。
妊娠期糖尿病（GDM）可增加子代罹患糖尿病的风险，但宫内高血糖（IHG）对胎儿产生影响的具体机制尚不明确。
2026年3月4日，复旦大学李晋，丁国莲，黄荷凤和朱虹共同通讯（朱虹、罗丝丝及刘涔希为共同第一作者）在Science Translational Medicine 在线发表题为Epigenetically regulated pancreatic GABA-somatostatin signaling underlies gestational diabetes–induced glucose intolerance in offspring的研究论文。
该研究显示，在小鼠中，IHG可下调胎儿胰岛中DNA去甲基化酶TET2/3的表达，增加γ-氨基丁酸（GABA）合成基因Gad1的DNA甲基化，抑制Gad1的表达，并导致胰腺中生长抑素（SST）蛋白水平升高。特异性敲除胰腺中的Tet2/3（双敲除，DKO）可重现IHG的效应，引起Gad1高甲基化及表达下调，并伴随胰岛素分泌受损和葡萄糖耐受不良。
代谢组学分析表明，IHG和Tet2/3 DKO均降低了胰腺GABA含量。在妊娠期补充膳食GABA可改善IHG和Tet2/3 DKO模型中的代谢缺陷。对胰岛进行的单细胞RNA测序分析显示，IHG或Tet2/3 DKO下调了β细胞特征基因，同时上调了δ细胞相关基因（尤其是Sst），导致出现Ins2/Sst双阳性细胞群。
特异性敲除β细胞中的Sst可挽救IHG诱导的代谢缺陷。在人类中，GDM与脐动脉血中GABA含量降低相关。这些结果揭示了一条受表观遗传调控的胰腺GABA-SST信号通路，该通路可能参与GDM诱导的子代糖尿病风险增加过程，并提示膳食补充GABA是一种潜在的干预策略。
全球糖尿病患病率在过去几十年中持续上升，对青年及儿童群体的影响日益显著。发育关键期内的环境因素可能影响糖尿病的风险模式。育龄期女性罹患糖尿病是代谢紊乱向子代传递的风险因素之一。目前，妊娠合并糖尿病的发生率为13.0%至25.9%。
流行病学研究显示，母体高血糖会增加子代对糖尿病的易感性。实验研究亦证实，母体血糖浓度异常会影响子代的葡萄糖稳态。然而，目前尚缺乏针对此类糖尿病的有效预防手段。因此，探索创新方法以改善子代代谢紊乱的筛查与治疗策略显得尤为迫切。
分泌胰岛素的胰岛β细胞在维持葡萄糖稳态中起关键作用。这些细胞位于胰岛微环境中，该微环境提供β细胞分化与功能所需的一系列化学和物理信号。妊娠是生命周期中代谢敏感的时期。
代谢组学分析表明，妊娠期糖尿病（GDM）会影响胎儿代谢。发育关键期内代谢因素与细胞分化之间的复杂相互作用是一个新兴研究领域，对降低GDM相关风险具有重要意义。越来越多的证据表明，代谢因素在早期发育阶段的细胞命运决定中发挥关键作用。S-腺苷甲硫氨酸和α-酮戊二酸等关键代谢物是这一过程的核心。α-酮戊二酸作为三羧酸循环的代谢产物，对棕色脂肪组织祖细胞的分化至关重要。然而，母体高血糖对胰岛内代谢及β细胞功能的影响尚不明确。
SST的异位表达作为IHG记忆效应的关键介导因子（图片源自Science Translational Medicine ）
啮齿类动物研究表明，受孕时一碳代谢所需的代谢物可通过表观遗传机制影响子代表型。这种代谢与表观遗传修饰之间的相互作用，为理解宫内不同代谢物暴露如何影响子代疾病风险提供了线索。在表观遗传机制中，DNA甲基化在成年期疾病的发生发展中起重要作用。
与DNA甲基化变化相关的关键调控因子包括DNA甲基转移酶和双加氧酶家族中的十-十一转位（TET）蛋白。持续高血糖可导致TET2蛋白稳定性下降，从而破坏DNA去甲基化过程。尽管组织特异性甲基化模式已得到确认，但其在调控子代β细胞功能中的具体作用仍不清楚。
本研究通过建立宫内高血糖（IHG）小鼠模型模拟临床GDM。靶向代谢组学分析显示，IHG子代胰岛内γ-氨基丁酸（GABA）水平降低。该降低由Tet2和Tet3双重调控Gad1基因甲基化所介导。GABA不足诱导β细胞中生长抑素（SST）的异常表达，而补充GABA可抑制SST的异位表达并改善子代葡萄糖稳态，这揭示了GDM对子代产生长期不良影响的关键机制。这些发现为开发针对GDM患者子代的潜在诊断与治疗策略提供了新的思路和依据。
原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adx8909
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