BCL-XL和MCL-1抑制剂成为治疗成神经管细胞瘤有效的治疗策略

髓母细胞瘤是一种主要影响儿童的小脑恶性胚胎性肿瘤。虽然是一种罕见的肿瘤，但却是儿科患者中最常见的脑肿瘤。目前髓母细胞瘤的治疗方案包括手术、化疗和放射治疗。放射治疗与高毒性相关，可导致高达80%的幸存者出现永久性神经认知障碍和其他不良反应。由于发育中的大脑对神经毒性的易感性增加，25-35%的<3岁患者避免放射治疗，这对生存率产生了负面影响。虽然多药化疗对一些患者是有效的，但5年总生存率变化很大，尤其是术后残留肿瘤患者或转移性疾病患者的5年总生存率很低，这表明需要更有效的治疗方法。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41419-023-06231-y            

近日，来自爱尔兰皇家外科学院的研究者们在Cell Death Dis.杂志上发表了题为“The identification of BCL-XL and MCL-1 as key anti-apoptotic proteins in medulloblastoma that mediate distinct roles in chemotherapy resistance”的文章，该研究为进一步评估BCL-XL和MCL-1抑制剂治疗成神经管细胞瘤提供了理论依据，并结合目前提高BCL-2家族抑制剂的癌症特异性的努力，这些新的治疗策略有可能改善成神经管细胞瘤的未来临床管理。

髓母细胞瘤是最常见的儿童恶性脑肿瘤，占所有儿童颅间肿瘤的20%。目前的积极治疗方案，特别是放射治疗的使用，与高水平的毒性和显著的不良反应有关，长期后遗症可能很严重。因此，提高化疗疗效可以减少目前对放疗的依赖。

在这里，研究者证明了对基础凋亡蛋白表达及其信号相互作用的系统水平分析可以区分因化疗而发生凋亡的髓母细胞瘤细胞系和那些没有发生凋亡的髓母细胞瘤细胞系。结合计算预测和实验BH3分析，研究者确定了髓母细胞瘤细胞对BCL-XL的治疗依赖性，并通过实验验证了BCL-XL靶向，而不是BCL-2或MCL-1靶向，可以增强顺铂诱导的对顺铂治疗低敏感性的髓母细胞瘤细胞系的细胞毒性。最后，研究者发现MCL-1是一种抗凋亡介质，其靶向作用是BCL-XL抑制诱导的细胞凋亡所必需的。

BCL-XL和mcl -1介导的髓母细胞瘤细胞凋亡保护的示意图

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综上所述，该研究确定了BCL-XL和MCL-1是髓母细胞瘤中关键的抗凋亡蛋白，它们介导了不同的保护作用。虽然BCL-XL在保护细胞免于凋亡方面具有一线作用，但MCL-1代表了第二道防线，可以补偿BCL-XL的抑制作用。加上目前正在努力提高BCL-2靶向药物的耐受性和癌症特异性，这些新的治疗策略有可能显著改善成神经管细胞瘤患者的临床管理。(生物谷 Bioon.com）

参考文献

Marie-Claire Fitzgerald et al. Cell Death Dis. The identification of BCL-XL and MCL-1 as key anti-apoptotic proteins in medulloblastoma that mediate distinct roles in chemotherapy resistance. 2023 Oct 28;14(10):705. doi: 10.1038/s41419-023-06231-y.