《细胞》：AI一口气找到近百万种潜在抗菌肽！中国科学家参与的史上最大规模抗生素筛选项目，79/100产物有体外活性

近日，来自上海复旦大学、宾夕法尼亚大学以及昆士兰科技大学的研究团队在《细胞》杂志上发表了一项研究成果，他们利用机器学习在全球微生物组中，识别了近一百万种潜在的抗菌肽。对其中100种进行测试，确认了79种在体外具有活性，63种表现出对致病菌株的抑制效果。

研究人员利用机器学习技术，在公共数据库中计算分析了63410个公开宏基因组和87920个高质量微生物基因组，预测并编目了包含863498个非冗余候选抗菌肽序列的AMPSphere。经过计算和筛选的所有候选AMP可以通过https://ampsphere.big-data-biology.org/进行访问。

AMPSphere涉及到72种不同的栖息地，其中土壤/植物（36.6%）、水（24.8%）和人类肠道（13%）的比例最高。许多AMP源自碎片化的大蛋白质，并且在基因组中与保守基因相关，38.9%的候选AMP在不同基因组中具有同源物。

AMPSphere

研究人员测试了100种合成AMP对11种临床相关致病菌株的影响，包括鲍曼不动杆菌、大肠杆菌（包括一种耐粘菌素菌株）、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌（包括一种耐甲氧西林菌株）、耐万古霉素粪肠球菌和耐万古霉素屎肠球菌。

初步筛选显示，有63种AMP完全抑制了至少一种致病菌株的生长，甚至有些AMP在1μmol L-1的低浓度下仍然具有抗菌活性，抗菌活性与多粘菌素B和左氧佛沙星类似。鲍曼不动杆菌、大肠杆菌以及万古霉素耐药菌株粪肠球菌和屎肠球菌对AMP表现出更高的敏感性，分别有39、24、21和26种AMP对其表现出抑制活性。

AMP抗菌活性

但是，这些AMP在抑制致病菌的同时，似乎也没放过益生菌。研究人员筛选了58种AMP，与8种肠道微生物进行共同培养，发现有58%在低浓度下就能够抑制至少一种共生菌的生长。所有分析的肠道菌株至少对4种AMP表现出敏感性，其中嗜黏蛋白阿克曼菌、单形拟杆菌和普通拟杆菌表现出最高敏感性。共计有79种AMP表现出对致病菌或共生菌的抑菌活性。

AMP在小鼠中的抗感染活性

接下来，研究人员在小鼠皮肤脓肿感染模型中测试了AMP的抗感染功效。鲍曼不动杆菌会导致小鼠血液、肺部、泌尿系统等组织部位严重感染，有10种不同来源的AMP对鲍曼不动杆菌表现出强效抑制作用。以小鼠体重作为毒性指标，没有发现小鼠体重发生显著变化。

总的来说，研究使用机器学习识别了全球微生物组中近一百万个候选AMP，并初步展示了AMP的广谱抗菌作用。研究证实了人工智能在发现新抗生素领域的应用前景，为新抗生素的开发提供了有利帮助。